Published September 26, 2022
| Version v1
Publication
Identification of the Allosteric Binding Site for Thiazolopyrimidine on the C-Type Lectin Langerin
Creators
- 1. Max Perutz Labs
- 2. University of Vienna
- 3. Freie Universität Berlin
- 4. Max Planck Institute of Colloids and Interfaces
- 5. Fundación Ciencias Exactas y Naturales
- 6. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
- 7. Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie
- 8. Berlin Institute of Health at Charité - Universitätsmedizin Berlin
Description
Langerin is a mammalian C-type lectin expressed on Langerhans cells in the skin. As an innate immune cell receptor, Langerin is involved in coordinating innate and adaptive immune responses against various incoming threats. We have previously reported a series of thiazolopyrimidines as murine Langerin ligands. Prompted by the observation that its human homologue exhibits different binding specificities for these small molecules, we report here our investigations to define their exact binding site. By using structural comparison and molecular dynamics simulations, we showed that the nonconserved short loops have a high degree of conformational flexibility between the human and murine homologues. Sequence analysis and mutational studies indicated that a pair of residues are essential for the recognition of the thiazolopyrimidines. Taking solvent paramagnetic relaxation enhancement NMR studies together with a series of peptides occupying the same site, we could define the cleft between the short and long loops as the allosteric binding site for these aromatic heterocycles.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
Langerin هو ليكتين من النوع C من الثدييات يتم التعبير عنه على خلايا Langerhans في الجلد. كمستقبل للخلايا المناعية الفطرية، يشارك لانجيرين في تنسيق الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية ضد مختلف التهديدات الواردة. لقد أبلغنا سابقًا عن سلسلة من الثيازولوبيريميدينات على أنها ربيطات فئران لانجيرين. مدفوعًا بالملاحظة القائلة بأن تجانسها البشري يظهر خصائص ربط مختلفة لهذه الجزيئات الصغيرة، نبلغ هنا عن تحقيقاتنا لتحديد موقع ربطها الدقيق. باستخدام المقارنة الهيكلية ومحاكاة الديناميكيات الجزيئية، أظهرنا أن الحلقات القصيرة غير المحفوظة تتمتع بدرجة عالية من المرونة التوافقية بين متجانسات الإنسان والفأر. أشار تحليل التسلسل والدراسات الطفرية إلى أن زوجًا من البقايا ضروري للتعرف على الثيازولوبيريميدينات. من خلال إجراء دراسات الرنين المغناطيسي النووي مع سلسلة من الببتيدات التي تشغل نفس الموقع، يمكننا تحديد الشق بين الحلقات القصيرة والطويلة كموقع ربط تفارغي لهذه الدورات غير المتجانسة العطرية.Translated Description (French)
La langerine est une lectine de type C de mammifère exprimée sur les cellules de Langerhans dans la peau. En tant que récepteur des cellules immunitaires innées, la Langerine est impliquée dans la coordination des réponses immunitaires innées et adaptatives contre diverses menaces entrantes. Nous avons déjà rapporté une série de thiazolopyrimidines comme ligands de la Langerine murine. Poussés par le constat que son homologue humain présente des spécificités de liaison différentes pour ces petites molécules, nous rapportons ici nos investigations pour définir leur site de liaison exact. En utilisant des comparaisons structurelles et des simulations de dynamique moléculaire, nous avons montré que les boucles courtes non conservées ont un haut degré de flexibilité conformationnelle entre les homologues humains et murins. L'analyse de séquence et les études mutationnelles ont indiqué qu'une paire de résidus est essentielle pour la reconnaissance des thiazolopyrimidines. En prenant des études de RMN d'amélioration de la relaxation paramagnétique des solvants avec une série de peptides occupant le même site, nous avons pu définir la fente entre les boucles courtes et longues comme le site de liaison allostérique de ces hétérocycles aromatiques.Translated Description (Spanish)
La langerina es una lectina de tipo C de mamífero expresada en células de Langerhans en la piel. Como receptor de células inmunitarias innatas, la langerina participa en la coordinación de las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas contra diversas amenazas entrantes. Hemos informado previamente de una serie de tiazolopirimidinas como ligandos de Langerina murina. Impulsados por el hecho de que su homólogo humano exhibe diferentes especificidades de unión para estas moléculas pequeñas, informamos aquí nuestras investigaciones para definir su sitio de unión exacto. Mediante el uso de comparación estructural y simulaciones de dinámica molecular, demostramos que los bucles cortos no conservados tienen un alto grado de flexibilidad conformacional entre los homólogos humanos y murinos. El análisis de secuencias y los estudios mutacionales indicaron que un par de residuos son esenciales para el reconocimiento de las tiazolopirimidinas. Tomando estudios de RMN de mejora de la relajación paramagnética con disolventes junto con una serie de péptidos que ocupan el mismo sitio, podríamos definir la hendidura entre los bucles corto y largo como el sitio de unión alostérico para estos heterociclos aromáticos.Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- تحديد موقع الربط التفارغي لـ Thiazolopyrimidine على النوع C Lectin Langerin
- Translated title (French)
- Identification du site de liaison allostérique de la thiazolopyrimidine sur la lectine Langerine de type C
- Translated title (Spanish)
- Identificación del sitio de unión alostérico para tiazolopirimidina en la lectina de tipo C Langerina
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4297239664
- DOI
- 10.1021/acschembio.2c00626
References
- https://openalex.org/W1872620730
- https://openalex.org/W1955707222
- https://openalex.org/W1989552966
- https://openalex.org/W2031751347
- https://openalex.org/W2125299915
- https://openalex.org/W2145333656
- https://openalex.org/W2150413265
- https://openalex.org/W2151794181
- https://openalex.org/W2516930383
- https://openalex.org/W2552869027
- https://openalex.org/W2558064835
- https://openalex.org/W2740270910
- https://openalex.org/W2750485376
- https://openalex.org/W2802520483
- https://openalex.org/W2897316441
- https://openalex.org/W2950463193
- https://openalex.org/W3016140287
- https://openalex.org/W3026191913
- https://openalex.org/W3161639839
- https://openalex.org/W3210031116
- https://openalex.org/W4283639870