Published June 1, 2019
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Publication
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Prediction of human drug-induced liver injury (DILI) in relation to oral doses and blood concentrations
Creators
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Wiebke Albrecht1, 2
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Franziska Kappenberg1
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Tim Brecklinghaus1, 2
- Regina Stoeber1, 2
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Rosemarie Marchan1, 2
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Mian Zhang3
- Kristina Ebbert1, 2
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Hendrik Kirschner1, 2
- Marianna Grinberg1
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Marcel Leist4
- Wolfgang Moritz
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Cristina Cadenas1, 2
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Ahmed Ghallab1, 2
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Jörg Reinders1, 2
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Nachiket Vartak1, 2
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Christoph van Thriel1, 2
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Klaus Golka1, 2
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Laia Tolosa5
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José V. Castell5
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Georg Damm6
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Daniel Seehofer6
- Alfonso Lampen7
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Albert Braeuning7
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Thorsten Buhrke7
- Anne Cathrin Behr7
- Axel Oberemm7
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Xiaorong Gu8
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Naim Kittana9
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Bob van de Water10, 11
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Reinhard Kreiling12
- Susann Fayyaz12
- Leon van Aerts13
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Bård Smedsrød14
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Heidrun Ellinger‐Ziegelbauer15
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Thomas Steger‐Hartmann15
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Ursula Gundert‐Remy6
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Anja Zeigerer16, 17, 18
- Anett Ullrich
- Dieter Runge
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Serene M. L. Lee19, 20
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Tobias S. Schiergens19, 20
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Lars Kuepfer15
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Alejandro Aguayo-Orozco21
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Agapios Sachinidis22
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Karolina Edlund1, 2
- Iain Gardner3
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Jörg Rahnenführer1
- Jan G. Hengstler1, 2
- 1. TU Dortmund University
- 2. Leibniz Research Centre for Working Environment and Human Factors
- 3. Simcyp (United Kingdom)
- 4. University of Konstanz
- 5. Instituto de Investigación Sanitaria La Fe
- 6. Charité - Universitätsmedizin Berlin
- 7. Federal Institute for Risk Assessment
- 8. Yunnan Agricultural University
- 9. An-Najah National University
- 10. Centre for Human Drug Research
- 11. Leiden University
- 12. Clariant (Germany)
- 13. Medicines Evaluation Board
- 14. UiT The Arctic University of Norway
- 15. Bayer (Germany)
- 16. German Center for Diabetes Research
- 17. Heidelberg University
- 18. University Hospital Heidelberg
- 19. Ludwig-Maximilians-Universität München
- 20. Biomedical Research Foundation
- 21. University of Copenhagen
- 22. University of Cologne
Description
Drug-induced liver injury (DILI) cannot be accurately predicted by animal models. In addition, currently available in vitro methods do not allow for the estimation of hepatotoxic doses or the determination of an acceptable daily intake (ADI). To overcome this limitation, an in vitro/in silico method was established that predicts the risk of human DILI in relation to oral doses and blood concentrations. This method can be used to estimate DILI risk if the maximal blood concentration (Cmax) of the test compound is known. Moreover, an ADI can be estimated even for compounds without information on blood concentrations. To systematically optimize the in vitro system, two novel test performance metrics were introduced, the toxicity separation index (TSI) which quantifies how well a test differentiates between hepatotoxic and non-hepatotoxic compounds, and the toxicity estimation index (TEI) which measures how well hepatotoxic blood concentrations in vivo can be estimated. In vitro test performance was optimized for a training set of 28 compounds, based on TSI and TEI, demonstrating that (1) concentrations where cytotoxicity first becomes evident in vitro (EC10) yielded better metrics than higher toxicity thresholds (EC50); (2) compound incubation for 48 h was better than 24 h, with no further improvement of TSI after 7 days incubation; (3) metrics were moderately improved by adding gene expression to the test battery; (4) evaluation of pharmacokinetic parameters demonstrated that total blood compound concentrations and the 95%-population-based percentile of Cmax were best suited to estimate human toxicity. With a support vector machine-based classifier, using EC10 and Cmax as variables, the cross-validated sensitivity, specificity and accuracy for hepatotoxicity prediction were 100, 88 and 93%, respectively. Concentrations in the culture medium allowed extrapolation to blood concentrations in vivo that are associated with a specific probability of hepatotoxicity and the corresponding oral doses were obtained by reverse modeling. Application of this in vitro/in silico method to the rat hepatotoxicant pulegone resulted in an ADI that was similar to values previously established based on animal experiments. In conclusion, the proposed method links oral doses and blood concentrations of test compounds to the probability of hepatotoxicity.
Translated Descriptions
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This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
لا يمكن التنبؤ بدقة بإصابة الكبد الناجمة عن المخدرات (DILI) من خلال النماذج الحيوانية. بالإضافة إلى ذلك، لا تسمح الطرق المتاحة حاليًا في المختبر بتقدير الجرعات السامة للكبد أو تحديد المدخول اليومي المقبول (ADI). للتغلب على هذا القيد، تم إنشاء طريقة في المختبر/في السيليكو تتنبأ بمخاطر ديلي البشرية فيما يتعلق بالجرعات الفموية وتركيزات الدم. يمكن استخدام هذه الطريقة لتقدير مخاطر ديلي إذا كان الحد الأقصى لتركيز الدم (Cmax) لمركب الاختبار معروفًا. علاوة على ذلك، يمكن تقدير الجرعة اليومية المقبولة حتى للمركبات التي لا تحتوي على معلومات عن تركيزات الدم. لتحسين النظام في المختبر بشكل منهجي، تم تقديم اثنين من مقاييس أداء الاختبار الجديدة، ومؤشر فصل السمية (TSI) الذي يحدد مدى تميز الاختبار بين المركبات السامة للكبد وغير السامة للكبد، ومؤشر تقدير السمية (TEI) الذي يقيس مدى إمكانية تقدير تركيزات الدم السامة للكبد في الجسم الحي. تم تحسين أداء الاختبار في المختبر لمجموعة تدريب مكونة من 28 مركبًا، استنادًا إلى TSI و TEI، مما يدل على أن (1) التركيزات التي تصبح فيها السمية الخلوية واضحة لأول مرة في المختبر (EC10) أسفرت عن مقاييس أفضل من عتبات السمية الأعلى (EC50 )؛ (2) كانت حضانة المركب لمدة 48 ساعة أفضل من 24 ساعة، مع عدم وجود تحسن إضافي في TSI بعد حضانة 7 أيام ؛ (3) تم تحسين المقاييس بشكل معتدل عن طريق إضافة تعبير جيني إلى بطارية الاختبار ؛ (4) أظهر تقييم المعلمات الحركية الدوائية أن إجمالي تركيزات مركب الدم والنسبة المئوية القائمة على السكان 95 ٪ من Cmax كانت الأنسب لتقدير السمية البشرية. باستخدام المصنف القائم على ناقلات الدعم، باستخدام EC10 و CMAX كمتغيرات، كانت الحساسية والخصوصية والدقة التي تم التحقق منها للتنبؤ بالسمية الكبدية 100 و 88 و 93 ٪ على التوالي. سمحت التركيزات في وسط المزرعة باستقراء تركيزات الدم في الجسم الحي المرتبطة باحتمال محدد للسمية الكبدية وتم الحصول على الجرعات الفموية المقابلة عن طريق النمذجة العكسية. أدى تطبيق هذه الطريقة في المختبر/في السيليكو على بوليغون السام للكبد في الفئران إلى وجود ADI مشابه للقيم التي تم تحديدها مسبقًا بناءً على التجارب على الحيوانات. في الختام، تربط الطريقة المقترحة الجرعات الفموية وتركيزات الدم لمركبات الاختبار باحتمال التسمم الكبدي.Translated Description (French)
Les lésions hépatiques induites par les médicaments (DILI) ne peuvent pas être prédites avec précision par les modèles animaux. De plus, les méthodes in vitro actuellement disponibles ne permettent pas d'estimer les doses hépatotoxiques ni de déterminer une dose journalière acceptable (DJA). Pour surmonter cette limitation, une méthode in vitro/in silico a été établie qui prédit le risque de DILI humain en fonction des doses orales et des concentrations sanguines. Cette méthode peut être utilisée pour estimer le risque de DILI si la concentration sanguine maximale (Cmax) du composé à tester est connue. De plus, une DJA peut être estimée même pour des composés sans information sur les concentrations sanguines. Pour optimiser systématiquement le système in vitro, deux nouvelles mesures de performance de test ont été introduites, l'indice de séparation de toxicité (TSI) qui quantifie la façon dont un test différencie les composés hépatotoxiques et non hépatotoxiques, et l'indice d'estimation de toxicité (TEI) qui mesure la façon dont les concentrations sanguines hépatotoxiques in vivo peuvent être estimées. Les performances des tests in vitro ont été optimisées pour un ensemble de formation de 28 composés, sur la base de la STI et de la TEI, démontrant que (1) les concentrations où la cytotoxicité devient évidente pour la première fois in vitro (CE10) donnaient de meilleurs paramètres que les seuils de toxicité plus élevés (CE50) ; (2) l'incubation des composés pendant 48 h était meilleure que 24 h, sans autre amélioration de la STI après 7 jours d'incubation ; (3) les paramètres ont été modérément améliorés en ajoutant l'expression génique à la batterie de tests ; (4) l'évaluation des paramètres pharmacocinétiques a démontré que les concentrations totales de composés sanguins et le percentile de Cmax basé sur 95 % de la population étaient les mieux adaptés pour estimer la toxicité humaine. Avec un classificateur basé sur une machine à vecteur de soutien, utilisant EC10 et Cmax comme variables, la sensibilité, la spécificité et la précision validées de manière croisée pour la prédiction de l'hépatotoxicité étaient de 100, 88 et 93 %, respectivement. Les concentrations dans le milieu de culture ont permis une extrapolation aux concentrations sanguines in vivo associées à une probabilité spécifique d'hépatotoxicité et les doses orales correspondantes ont été obtenues par modélisation inverse. L'application de cette méthode in vitro/in silico à la pulegone hépatotoxique de rat a entraîné une DJA similaire aux valeurs précédemment établies sur la base d'expériences animales. En conclusion, la méthode proposée relie les doses orales et les concentrations sanguines des composés testés à la probabilité d'hépatotoxicité.Translated Description (Spanish)
Los modelos animales no pueden predecir con precisión la lesión hepática inducida por fármacos (DILI). Además, los métodos in vitro actualmente disponibles no permiten la estimación de dosis hepatotóxicas o la determinación de una ingesta diaria aceptable (IDA). Para superar esta limitación, se estableció un método in vitro/in silico que predice el riesgo de DILI humano en relación con las dosis orales y las concentraciones en sangre. Este método se puede utilizar para estimar el riesgo de DILI si se conoce la concentración máxima en sangre (Cmax) del compuesto de prueba. Además, se puede estimar una ida incluso para compuestos sin información sobre las concentraciones en sangre. Para optimizar sistemáticamente el sistema in vitro, se introdujeron dos nuevas métricas de rendimiento de la prueba, el índice de separación de toxicidad (TSI) que cuantifica qué tan bien una prueba diferencia entre compuestos hepatotóxicos y no hepatotóxicos, y el índice de estimación de toxicidad (TEI) que mide qué tan bien se pueden estimar las concentraciones sanguíneas hepatotóxicas in vivo. El rendimiento de la prueba in vitro se optimizó para un conjunto de entrenamiento de 28 compuestos, basado en TSI y TEI, lo que demuestra que (1) las concentraciones donde la citotoxicidad se hace evidente por primera vez in vitro (EC10) produjeron mejores métricas que los umbrales de toxicidad más altos (EC50); (2) la incubación del compuesto durante 48 h fue mejor que 24 h, sin ninguna mejora adicional de TSI después de 7 días de incubación; (3) las métricas mejoraron moderadamente al agregar la expresión génica a la batería de prueba; (4) la evaluación de los parámetros farmacocinéticos demostró que las concentraciones totales de compuestos en sangre y el percentil de Cmax basado en la población del 95% fueron los más adecuados para estimar la toxicidad humana. Con un clasificador basado en máquina de vectores de soporte, utilizando EC10 y Cmax como variables, la sensibilidad, especificidad y precisión validadas cruzadas para la predicción de hepatotoxicidad fueron del 100, 88 y 93%, respectivamente. Las concentraciones en el medio de cultivo permitieron la extrapolación a concentraciones sanguíneas in vivo que están asociadas con una probabilidad específica de hepatotoxicidad y las dosis orales correspondientes se obtuvieron mediante modelado inverso. La aplicación de este método in vitro/in silico a la pulegona hepatotóxica de rata dio como resultado una ida que fue similar a los valores establecidos previamente en base a experimentos con animales. En conclusión, el método propuesto vincula las dosis orales y las concentraciones en sangre de los compuestos de prueba con la probabilidad de hepatotoxicidad.Files
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Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- التنبؤ بإصابة الكبد البشرية الناجمة عن المخدرات (ديلي) فيما يتعلق بجرعات الفم وتركيزات الدم
- Translated title (French)
- Prédiction des lésions hépatiques induites par les médicaments (LID) chez l'homme en fonction des doses orales et des concentrations sanguines
- Translated title (Spanish)
- Predicción de la lesión hepática inducida por fármacos (DILI) en humanos en relación con las dosis orales y las concentraciones en sangre
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2953420933
- DOI
- 10.1007/s00204-019-02492-9
References
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- https://openalex.org/W2900845600
- https://openalex.org/W2901934452
- https://openalex.org/W2905366477