Published November 27, 2018 | Version v1
Publication Open

Metabolomic Consequences of Genetic Inhibition of PCSK9 Compared With Statin Treatment

Creators

  • 1. University of Oulu
  • 2. Biocenter Finland
  • 3. Medical Research Council
  • 4. University of Oxford
  • 5. National Institute for Health Research
  • 6. University of Bristol
  • 7. University of Cambridge
  • 8. Homerton University Hospital
  • 9. University of Glasgow
  • 10. Baker Heart and Diabetes Institute
  • 11. Imperial College London
  • 12. Genomics (United Kingdom)
  • 13. Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College
  • 14. Peking University
  • 15. Leiden University Medical Center
  • 16. Finnish Institute for Health and Welfare
  • 17. Institute for Molecular Medicine Finland
  • 18. Finland University
  • 19. University of Helsinki
  • 20. Estonian Biocentre
  • 21. University of Tartu
  • 22. Oulu University Hospital
  • 23. Wellcome Sanger Institute

Description

Both statins and proprotein convertase subtilisin/ kexin type 9 (PCSK9) inhibitors lower blood low-density lipoprotein cholesterol levels to reduce risk of cardiovascular events. To assess potential differences between metabolic effects of these 2 lipid-lowering therapies, we performed detailed lipid and metabolite profiling of a large randomized statin trial and compared the results with the effects of genetic inhibition of PCSK9, acting as a naturally occurring trial.Two hundred twenty-eight circulating metabolic measures were quantified by nuclear magnetic resonance spectroscopy, including lipoprotein subclass concentrations and their lipid composition, fatty acids, and amino acids, for 5359 individuals (2659 on treatment) in the PROSPER (Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk) trial at 6 months postrandomization. The corresponding metabolic measures were analyzed in 8 population cohorts (N=72 185) using PCSK9 rs11591147 as an unconfounded proxy to mimic the therapeutic effects of PCSK9 inhibitors.Scaled to an equivalent lowering of low-density lipoprotein cholesterol, the effects of genetic inhibition of PCSK9 on 228 metabolic markers were generally consistent with those of statin therapy (R2=0.88). Alterations in lipoprotein lipid composition and fatty acid distribution were similar. However, discrepancies were observed for very-low-density lipoprotein lipid measures. For instance, genetic inhibition of PCSK9 had weaker effects on lowering of very-low-density lipoprotein cholesterol compared with statin therapy (54% versus 77% reduction, relative to the lowering effect on low-density lipoprotein cholesterol; P=2×10-7 for heterogeneity). Genetic inhibition of PCSK9 showed no significant effects on amino acids, ketones, or a marker of inflammation (GlycA), whereas statin treatment weakly lowered GlycA levels.Genetic inhibition of PCSK9 had similar metabolic effects to statin therapy on detailed lipid and metabolite profiles. However, PCSK9 inhibitors are predicted to have weaker effects on very-low-density lipoprotein lipids compared with statins for an equivalent lowering of low-density lipoprotein cholesterol, which potentially translate into smaller reductions in cardiovascular disease risk.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

كل من الستاتين وبروتين كونفيرتاز سوبتيليزين/ كيكسين من النوع 9 (PCSK9) يخفضان مستويات الكوليسترول في البروتين الدهني منخفض الكثافة في الدم لتقليل خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. لتقييم الاختلافات المحتملة بين التأثيرات الأيضية لهذين العلاجين المخفضين للدهون، أجرينا تنميطًا مفصلاً للدهون والأيض لتجربة ستاتين عشوائية كبيرة وقارنا النتائج بتأثيرات التثبيط الجيني لـ PCSK9، الذي يعمل كتجربة تحدث بشكل طبيعي. تم قياس مائتين وثمانية وعشرين مقياسًا استقلابيًا دائريًا بواسطة التحليل الطيفي للرنين المغناطيسي النووي، بما في ذلك تركيزات الطبقة الفرعية للبروتين الدهني وتكوينها الدهني والأحماض الدهنية والأحماض الأمينية، لـ 5359 فردًا (2659 تحت العلاج) في تجربة PROSPERM (دراسة مستقبلية للبرافاستاتين في كبار السن المعرضين للخطر) بعد 6 أشهر من التوزيع العشوائي. تم تحليل القياسات الأيضية المقابلة في 8 مجموعات سكانية (N=72 185) باستخدام PCSK9 rs11591147 كبديل غير مربك لمحاكاة الآثار العلاجية لمثبطات PCSK9. على مقياس تخفيض مكافئ للكوليسترول منخفض الكثافة في البروتين الدهني، كانت تأثيرات التثبيط الجيني لـ PCSK9 على 228 علامة أيضية متسقة بشكل عام مع تأثيرات العلاج بالستاتين (R2=0.88). كانت التغييرات في تكوين البروتين الدهني وتوزيع الأحماض الدهنية متشابهة. ومع ذلك، لوحظت تناقضات في مقاييس البروتين الدهني منخفض الكثافة للغاية. على سبيل المثال، كان للتثبيط الوراثي لـ PCSK9 تأثيرات أضعف على خفض كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة للغاية مقارنة بالعلاج بالستاتين (54 ٪ مقابل انخفاض 77 ٪، بالنسبة لتأثير الخفض على كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة ؛ P=2×10-7 لعدم التجانس). لم يُظهر التثبيط الوراثي لـ PCSK9 أي تأثيرات كبيرة على الأحماض الأمينية أو الكيتونات أو علامة الالتهاب (GlycA)، في حين أن علاج الستاتين خفض مستويات GlycA بشكل ضعيف. كان للتثبيط الوراثي لـ PCSK9 تأثيرات أيضية مماثلة للعلاج بالستاتين على ملفات تعريف الدهون والأيض التفصيلية. ومع ذلك، من المتوقع أن يكون لمثبطات PCSK9 تأثيرات أضعف على دهون البروتين الدهني منخفضة الكثافة للغاية مقارنة بالستاتينات لخفض مكافئ لكوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة، والذي من المحتمل أن يترجم إلى انخفاضات أصغر في مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية.

Translated Description (French)

Les statines et les inhibiteurs de la proprotéine convertase subtilisine/ kexine de type 9 (PCSK9) abaissent les taux sanguins de cholestérol des lipoprotéines de basse densité pour réduire le risque d'événements cardiovasculaires. Pour évaluer les différences potentielles entre les effets métaboliques de ces 2 thérapies hypolipémiantes, nous avons effectué un profilage détaillé des lipides et des métabolites d'un grand essai randomisé sur les statines et comparé les résultats avec les effets de l'inhibition génétique de PCSK9, agissant comme un essai naturel. Deux cent vingt-huit mesures métaboliques circulantes ont été quantifiées par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire, y compris les concentrations des sous-classes de lipoprotéines et leur composition en lipides, en acides gras et en acides aminés, pour 5359 personnes (2659 sous traitement) dans l'essai Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk) à 6 mois post-randomisation. Les mesures métaboliques correspondantes ont été analysées dans 8 cohortes de population (N=72 185) en utilisant PCSK9 rs11591147 comme proxy non fondé pour imiter les effets thérapeutiques des inhibiteurs de PCSK9. À l'échelle d'une réduction équivalente du cholestérol des lipoprotéines de basse densité, les effets de l'inhibition génétique de PCSK9 sur 228 marqueurs métaboliques étaient généralement cohérents avec ceux du traitement par statines (R2=0,88). Les altérations de la composition lipidique des lipoprotéines et de la distribution des acides gras étaient similaires. Cependant, des divergences ont été observées pour les mesures lipidiques des lipoprotéines de très faible densité. Par exemple, l'inhibition génétique de PCSK9 a eu des effets plus faibles sur l'abaissement du cholestérol des lipoprotéines de très faible densité par rapport au traitement par statines (réduction de 54 % contre 77 %, par rapport à l'effet abaissant sur le cholestérol des lipoprotéines de faible densité ; P=2×10-7 pour l'hétérogénéité). L'inhibition génétique de PCSK9 n'a montré aucun effet significatif sur les acides aminés, les cétones ou un marqueur de l'inflammation (GlycA), tandis que le traitement par statines a faiblement abaissé les taux de GlycA. L'inhibition génétique de PCSK9 a eu des effets métaboliques similaires à ceux du traitement par statines sur les profils détaillés des lipides et des métabolites. Cependant, les inhibiteurs de PCSK9 devraient avoir des effets plus faibles sur les lipides des lipoprotéines de très faible densité par rapport aux statines pour une réduction équivalente du cholestérol des lipoprotéines de faible densité, ce qui pourrait se traduire par des réductions plus faibles du risque de maladie cardiovasculaire.

Translated Description (Spanish)

Tanto las estatinas como los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/ kexina tipo 9 (PCSK9) reducen los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad en la sangre para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares. Para evaluar las posibles diferencias entre los efectos metabólicos de estas 2 terapias hipolipemiantes, realizamos un perfil detallado de lípidos y metabolitos de un gran ensayo aleatorizado de estatinas y comparamos los resultados con los efectos de la inhibición genética de PCSK9, que actúa como un ensayo de origen natural. Se cuantificaron doscientas veintiocho medidas metabólicas circulantes mediante espectroscopia de resonancia magnética nuclear, incluidas las concentraciones de subclases de lipoproteínas y su composición lipídica, ácidos grasos y aminoácidos, para 5359 individuos (2659 en tratamiento) en el ensayo PROSPER (Estudio prospectivo de pravastatina en ancianos en riesgo) a los 6 meses después de la aleatorización. Las medidas metabólicas correspondientes se analizaron en 8 cohortes de población (N=72 185) utilizando PCSK9 rs11591147 como un proxy no confundido para imitar los efectos terapéuticos de los inhibidores de PCSK9. A escala de una reducción equivalente del colesterol de lipoproteínas de baja densidad, los efectos de la inhibición genética de PCSK9 en 228 marcadores metabólicos fueron generalmente consistentes con los de la terapia con estatinas (R2=0.88). Las alteraciones en la composición lipídica de lipoproteínas y la distribución de ácidos grasos fueron similares. Sin embargo, se observaron discrepancias para las medidas de lípidos de lipoproteínas de muy baja densidad. Por ejemplo, la inhibición genética de PCSK9 tuvo efectos más débiles en la reducción del colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad en comparación con la terapia con estatinas (reducción del 54% frente al 77%, en relación con el efecto reductor sobre el colesterol de lipoproteínas de baja densidad; P=2×10-7 para la heterogeneidad). La inhibición genética de PCSK9 no mostró efectos significativos sobre los aminoácidos, las cetonas o un marcador de inflamación (GlycA), mientras que el tratamiento con estatinas disminuyó débilmente los niveles de GlycA. La inhibición genética de PCSK9 tuvo efectos metabólicos similares a la terapia con estatinas en perfiles detallados de lípidos y metabolitos. Sin embargo, se predice que los inhibidores de PCSK9 tienen efectos más débiles sobre los lípidos de lipoproteínas de muy baja densidad en comparación con las estatinas para una reducción equivalente del colesterol de lipoproteínas de baja densidad, lo que potencialmente se traduce en reducciones más pequeñas en el riesgo de enfermedad cardiovascular.

Files

m7b597d53d37900305738fc01a36c103d.pdf

Files (1.5 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:204fc89e8b0c1859d0729f62074d01db
1.5 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
العواقب الأيضية للتثبيط الوراثي لـ PCSK9 مقارنة بعلاج الستاتين
Translated title (French)
Conséquences métaboliques de l'inhibition génétique de PCSK9 par rapport au traitement par statines
Translated title (Spanish)
Consecuencias metabólicas de la inhibición genética de PCSK9 en comparación con el tratamiento con estatinas

Identifiers

Other
https://openalex.org/W2789775146
DOI
10.1161/circulationaha.118.034942

Is supplement to
https://openalex.org/W4386769168 (Other)
https://openalex.org/W4243104525 (Other)
https://openalex.org/W3146048829 (Other)
https://openalex.org/W3139354743 (Other)
https://openalex.org/W2597021263 (Other)
https://openalex.org/W2141191772 (Other)
https://openalex.org/W2071885555 (Other)
https://openalex.org/W206929045 (Other)
https://openalex.org/W2054610237 (Other)
https://openalex.org/W1561708551 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
China

References

  • https://openalex.org/W1604069670
  • https://openalex.org/W1835396192
  • https://openalex.org/W1923289550
  • https://openalex.org/W2001328643
  • https://openalex.org/W2020915011
  • https://openalex.org/W2026433570
  • https://openalex.org/W2058652637
  • https://openalex.org/W2067539811
  • https://openalex.org/W2068509302
  • https://openalex.org/W2071759640
  • https://openalex.org/W2079804929
  • https://openalex.org/W2096248193
  • https://openalex.org/W2097510503
  • https://openalex.org/W2105079646
  • https://openalex.org/W2106036991
  • https://openalex.org/W2118184073
  • https://openalex.org/W2123263006
  • https://openalex.org/W2134176648
  • https://openalex.org/W2135631433
  • https://openalex.org/W2143509157
  • https://openalex.org/W2169718193
  • https://openalex.org/W2177788247
  • https://openalex.org/W2296625401
  • https://openalex.org/W2300790165
  • https://openalex.org/W2310542696
  • https://openalex.org/W2338627428
  • https://openalex.org/W2481252033
  • https://openalex.org/W2519634482
  • https://openalex.org/W2557654447
  • https://openalex.org/W2559592043
  • https://openalex.org/W2560899778
  • https://openalex.org/W2587991149
  • https://openalex.org/W2596179513
  • https://openalex.org/W2613062029
  • https://openalex.org/W2617605538
  • https://openalex.org/W2738941847
  • https://openalex.org/W2748261813
  • https://openalex.org/W2755213026
  • https://openalex.org/W2763860064
  • https://openalex.org/W2767900220
  • https://openalex.org/W2769313846
  • https://openalex.org/W2771919228
  • https://openalex.org/W2772281339
  • https://openalex.org/W2782559073
  • https://openalex.org/W2787647639
  • https://openalex.org/W2807324205
  • https://openalex.org/W2884139835
  • https://openalex.org/W2908549971
  • https://openalex.org/W4238580056