Published December 23, 2020 | Version v1
Publication Open

Predictive network modeling in human induced pluripotent stem cells identifies key driver genes for insulin responsiveness

Creators

  • 1. Cardiovascular Institute of the South
  • 2. Stanford University
  • 3. Malawi-Liverpool-Wellcome Trust Clinical Research Programme
  • 4. University of Liverpool
  • 5. Icahn School of Medicine at Mount Sinai
  • 6. Liverpool School of Tropical Medicine
  • 7. Center for Innovation
  • 8. University of Arizona
  • 9. Vertex Pharmaceuticals (United States)
  • 10. University of Ulm

Description

Insulin resistance (IR) precedes the development of type 2 diabetes (T2D) and increases cardiovascular disease risk. Although genome wide association studies (GWAS) have uncovered new loci associated with T2D, their contribution to explain the mechanisms leading to decreased insulin sensitivity has been very limited. Thus, new approaches are necessary to explore the genetic architecture of insulin resistance. To that end, we generated an iPSC library across the spectrum of insulin sensitivity in humans. RNA-seq based analysis of 310 induced pluripotent stem cell (iPSC) clones derived from 100 individuals allowed us to identify differentially expressed genes between insulin resistant and sensitive iPSC lines. Analysis of the co-expression architecture uncovered several insulin sensitivity-relevant gene sub-networks, and predictive network modeling identified a set of key driver genes that regulate these co-expression modules. Functional validation in human adipocytes and skeletal muscle cells (SKMCs) confirmed the relevance of the key driver candidate genes for insulin responsiveness.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

تسبق مقاومة الأنسولين (IR) تطور مرض السكري من النوع 2 (T2D) وتزيد من خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. على الرغم من أن دراسات الارتباط على نطاق الجينوم (GWAS) قد كشفت عن مواضع جديدة مرتبطة بـ T2D، إلا أن مساهمتها في شرح الآليات التي تؤدي إلى انخفاض حساسية الأنسولين كانت محدودة للغاية. وبالتالي، فإن الأساليب الجديدة ضرورية لاستكشاف البنية الوراثية لمقاومة الأنسولين. ولتحقيق هذه الغاية، أنشأنا مكتبة iPSC عبر نطاق حساسية الأنسولين لدى البشر. سمح لنا التحليل القائم على RNA - seq لـ 310 خلية جذعية متعددة القدرات مستحثة (iPSC) مشتقة من 100 فرد بتحديد الجينات المعبر عنها بشكل مختلف بين خطوط iPSC المقاومة للأنسولين والحساسة. كشف تحليل بنية التعبير المشترك عن العديد من الشبكات الفرعية الجينية ذات الصلة بحساسية الأنسولين، وحددت نمذجة الشبكة التنبؤية مجموعة من الجينات المحركة الرئيسية التي تنظم وحدات التعبير المشترك هذه. أكد التحقق الوظيفي في الخلايا الشحمية البشرية وخلايا العضلات الهيكلية (SKMCs) أهمية الجينات المرشحة الرئيسية لاستجابة الأنسولين.

Translated Description (French)

La résistance à l'insuline (IR) précède le développement du diabète de type 2 (DT2) et augmente le risque de maladie cardiovasculaire. Bien que les études d'association à l'échelle du génome (GWAS) aient révélé de nouveaux loci associés au DT2, leur contribution à l'explication des mécanismes conduisant à une diminution de la sensibilité à l'insuline a été très limitée. Ainsi, de nouvelles approches sont nécessaires pour explorer l'architecture génétique de la résistance à l'insuline. À cette fin, nous avons généré une bibliothèque iPSC à travers le spectre de la sensibilité à l'insuline chez l'homme. L'analyse basée sur l'ARN-seq de 310 clones de cellules souches pluripotentes induites (CSPi) dérivés de 100 individus nous a permis d'identifier des gènes exprimés de manière différentielle entre les lignées de CSPi résistantes à l'insuline et sensibles. L'analyse de l'architecture de co-expression a révélé plusieurs sous-réseaux de gènes pertinents pour la sensibilité à l'insuline, et la modélisation prédictive des réseaux a identifié un ensemble de gènes moteurs clés qui régulent ces modules de co-expression. La validation fonctionnelle dans les adipocytes humains et les cellules musculaires squelettiques (SKMC) a confirmé la pertinence des gènes candidats clés pour la réactivité à l'insuline.

Translated Description (Spanish)

La resistencia a la insulina (RI) precede al desarrollo de la diabetes tipo 2 (DT2) y aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular. Aunque los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) han descubierto nuevos loci asociados con la DT2, su contribución para explicar los mecanismos que conducen a la disminución de la sensibilidad a la insulina ha sido muy limitada. Por lo tanto, son necesarios nuevos enfoques para explorar la arquitectura genética de la resistencia a la insulina. Con ese fin, generamos una biblioteca de iPSC en todo el espectro de sensibilidad a la insulina en humanos. El análisis basado en RNA-seq de 310 clones de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) derivados de 100 individuos nos permitió identificar genes expresados diferencialmente entre líneas de iPSC resistentes a la insulina y sensibles. El análisis de la arquitectura de coexpresión descubrió varias subredes de genes relevantes para la sensibilidad a la insulina, y el modelado predictivo de redes identificó un conjunto de genes impulsores clave que regulan estos módulos de coexpresión. La validación funcional en adipocitos humanos y células de músculo esquelético (SKMC) confirmó la relevancia de los genes candidatos clave para la capacidad de respuesta a la insulina.

Files

journal.pcbi.1008491&type=printable.pdf

Files (4.6 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:75a3e9dbbec537996604950ac312dac1
4.6 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
تحدد نمذجة الشبكة التنبؤية في الخلايا الجذعية المحفزة التي يسببها الإنسان جينات المحرك الرئيسية لاستجابة الأنسولين
Translated title (French)
La modélisation prédictive du réseau dans les cellules souches pluripotentes induites par l'homme identifie les gènes moteurs clés de la réactivité à l'insuline
Translated title (Spanish)
El modelado predictivo de redes en células madre pluripotentes inducidas humanas identifica genes impulsores clave para la capacidad de respuesta a la insulina

Identifiers

Other
https://openalex.org/W3117238028
DOI
10.1371/journal.pcbi.1008491

Is supplement to
https://openalex.org/W4327680022 (Other)
https://openalex.org/W4313335506 (Other)
https://openalex.org/W4295681237 (Other)
https://openalex.org/W4245156471 (Other)
https://openalex.org/W3127850750 (Other)
https://openalex.org/W2998117225 (Other)
https://openalex.org/W2981369774 (Other)
https://openalex.org/W2126478593 (Other)
https://openalex.org/W2109371472 (Other)
https://openalex.org/W2036028623 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Malawi

References

  • https://openalex.org/W1433360308
  • https://openalex.org/W1490161904
  • https://openalex.org/W1570093475
  • https://openalex.org/W1599462505
  • https://openalex.org/W1963533308
  • https://openalex.org/W1966327575
  • https://openalex.org/W1980355863
  • https://openalex.org/W1987417811
  • https://openalex.org/W1992436001
  • https://openalex.org/W1997020689
  • https://openalex.org/W2008748703
  • https://openalex.org/W2009200378
  • https://openalex.org/W2019071303
  • https://openalex.org/W2021988516
  • https://openalex.org/W2024549102
  • https://openalex.org/W2029135009
  • https://openalex.org/W2032715652
  • https://openalex.org/W2040714298
  • https://openalex.org/W2043842514
  • https://openalex.org/W2044518560
  • https://openalex.org/W2048612325
  • https://openalex.org/W2054135157
  • https://openalex.org/W2057515381
  • https://openalex.org/W2059708171
  • https://openalex.org/W2061539393
  • https://openalex.org/W2069616685
  • https://openalex.org/W2072212999
  • https://openalex.org/W2075496997
  • https://openalex.org/W2083370145
  • https://openalex.org/W2087213865
  • https://openalex.org/W2092346494
  • https://openalex.org/W2097510503
  • https://openalex.org/W2099789512
  • https://openalex.org/W2100697281
  • https://openalex.org/W2101986593
  • https://openalex.org/W2103017472
  • https://openalex.org/W2103108681
  • https://openalex.org/W2104549677
  • https://openalex.org/W2106305501
  • https://openalex.org/W2107018762
  • https://openalex.org/W2112304096
  • https://openalex.org/W2114104545
  • https://openalex.org/W2115169717
  • https://openalex.org/W2115675380
  • https://openalex.org/W2117007075
  • https://openalex.org/W2123106337
  • https://openalex.org/W2126237420
  • https://openalex.org/W2128023946
  • https://openalex.org/W2130410032
  • https://openalex.org/W2138207763
  • https://openalex.org/W2144208534
  • https://openalex.org/W2146512944
  • https://openalex.org/W2147921778
  • https://openalex.org/W2150420891
  • https://openalex.org/W2156536882
  • https://openalex.org/W2162348815
  • https://openalex.org/W2164277931
  • https://openalex.org/W2164750952
  • https://openalex.org/W2169456326
  • https://openalex.org/W2216733834
  • https://openalex.org/W2234290818
  • https://openalex.org/W2269640239
  • https://openalex.org/W2305823485
  • https://openalex.org/W2462239109
  • https://openalex.org/W2465888413
  • https://openalex.org/W2468402352
  • https://openalex.org/W2498761000
  • https://openalex.org/W2517043028
  • https://openalex.org/W2519634482
  • https://openalex.org/W2532047935
  • https://openalex.org/W2557654447
  • https://openalex.org/W256517848
  • https://openalex.org/W2566843361
  • https://openalex.org/W2582743722
  • https://openalex.org/W2586465357
  • https://openalex.org/W2603228471
  • https://openalex.org/W2616018444
  • https://openalex.org/W2724303067
  • https://openalex.org/W2752299790
  • https://openalex.org/W2768966807
  • https://openalex.org/W2775279424
  • https://openalex.org/W2888242136
  • https://openalex.org/W2969495394
  • https://openalex.org/W3048036301
  • https://openalex.org/W4241696074