Published May 30, 2023 | Version v1
Publication Open

Investigating the hidden mechanism underlying the tau interaction by methylene blue

Creators

  • 1. University of Science and Technology
  • 2. Korea Basic Science Institute
  • 3. Dong-A Pharmaceutical (South Korea)
  • 4. Dong-A ST (South Korea)

Description

Abstract Methylene blue (MB) has recently completed another Phase-3 clinical trial as the leuco-methylthioninium (LMT) bis(hydromethanesulfonate) (LMTM) for the treatment of Alzheimer's disease (AD). We aimed to elucidate the detailed mechanisms of MB as a tau aggregation inhibitor, focusing on tau monomers and fibrils. Methylthioninium (MT + ) oxidized the Cys residues of tau proteins (2N4R, K18, and dGAE) to disulfide bonds by utilizing O 2 molecule, independent of the MB redox-cycle between MT + and LMT. The previous MB-mediated 1 H- 15 N heteronuclear single quantum coherence (HSQC) peak-broadenings in a large area (> 60 residues) of 2N4R likely resort to disulfide-centered hydrogen bonds, specific long-range interactions with the NH, and the basic side-chains in solution. In addition, at least two different MB binding sites were identified for dGAE fibrils, and the different K i values of MT + and LMT were measured against thioflavin-T (ThT), which could serve as a molecular basis to support the disaggregation activity of MB.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

أكمل مستخلص الميثيلين الأزرق (MB) مؤخرًا تجربة سريرية أخرى للمرحلة الثالثة باسم ليوكو- ميثيل ثيونينيوم (LMT) BIS(هيدرو ميثان سلفونات) (LMTM) لعلاج مرض الزهايمر (AD). كنا نهدف إلى توضيح الآليات التفصيلية لميثيل الميثيل كمثبط لتجميع تاو، مع التركيز على مونومرات تاو والألياف. أدى ميثيل ثيونينيوم (MT +) إلى أكسدة بقايا بروتينات CYS من بروتينات تاو (2N4R و K18 و dGAE) لروابط ثاني كبريتيد باستخدام جزيء O 2، بغض النظر عن دورة الأكسدة الاختزالية MB بين MT + و LMT. من المحتمل أن تلجأ ذروة اتساع التماسك الكمي أحادي النواة (HSQC) السابق بوساطة 1 H - 15 N في منطقة كبيرة (> 60 بقايا) من 2N4R إلى روابط هيدروجينية محورها ثاني كبريتيد، وتفاعلات محددة طويلة المدى مع NH، والسلاسل الجانبية الأساسية في المحلول. بالإضافة إلى ذلك، تم تحديد موقعين مختلفين على الأقل لربط بروميد الميثيل للييفات dGAE، وتم قياس قيم Ki المختلفة لـ MT + و LMT مقابل thioflavin - T (ThT)، والتي يمكن أن تكون بمثابة أساس جزيئي لدعم نشاط تصنيف بروميد الميثيل.

Translated Description (French)

Résumé Le bleu de méthylène (MB) a récemment terminé un autre essai clinique de phase 3, le leuco-méthylthioninium (LMT) bis(hydrométhanesulfonate) (LMTM), pour le traitement de la maladie d'Alzheimer (MA). Nous avons cherché à élucider les mécanismes détaillés du MB en tant qu'inhibiteur de l'agrégation de tau, en nous concentrant sur les monomères et les fibrilles de tau. Le méthylthioninium (MT + ) a oxydé les résidus Cys des protéines tau (2N4R, K18 et dGAE) en liaisons disulfure en utilisant la molécule O 2, indépendante du cycle rédox MB entre MT + et LMT. Les pics précédents de 1 H- 15 N hétéronucléaire à cohérence quantique unique (HSQC) médiés par MB dans une grande zone (> 60 résidus) de 2N4R ont probablement recours à des liaisons hydrogène centrées sur le disulfure, à des interactions spécifiques à longue portée avec le NH et aux chaînes latérales de base en solution. En outre, au moins deux sites de liaison différents au MB ont été identifiés pour les fibrilles dGAE, et les différentes valeurs de K i du MT + et du LMT ont été mesurées par rapport à la thioflavine-T (ThT), qui pourrait servir de base moléculaire pour soutenir l'activité de désagrégation du MB.

Translated Description (Spanish)

Resumen El azul de metileno (MB) ha completado recientemente otro ensayo clínico de fase 3 como el leuco-metiltioninio (LMT) bis(hidrometanosulfonato) (LMTM) para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA). Nuestro objetivo fue dilucidar los mecanismos detallados de MB como inhibidor de la agregación de tau, centrándonos en los monómeros y fibrillas de tau. El metiltioninio (MT + ) oxidó los residuos de Cys de las proteínas tau (2N4R, K18 y dGAE) para formar enlaces disulfuro utilizando una molécula de O 2, independientemente del ciclo redox de MB entre MT + y LMT. Las ampliaciones de pico de coherencia cuántica simple heteronuclear (HSQC) 1 H-15 N mediadas por MB anteriores en un área grande (> 60 residuos) de 2N4R probablemente recurren a enlaces de hidrógeno centrados en disulfuro, interacciones específicas de largo alcance con el NH y las cadenas laterales básicas en solución. Además, se identificaron al menos dos sitios de unión a MB diferentes para las fibrillas de dGAE, y los diferentes valores de Ki de MT + y LMT se midieron frente a tioflavina-T (ThT), que podría servir como base molecular para apoyar la actividad de desagregación de MB.

Files

latest.pdf.pdf

Files (1.7 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:673fc237da8bb5216b5d82a7c3c52fe6
1.7 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
التحقيق في الآلية الخفية الكامنة وراء تفاعل تاو بواسطة أزرق الميثيلين
Translated title (French)
Enquête sur le mécanisme caché sous-jacent à l'interaction tau par le bleu de méthylène
Translated title (Spanish)
Investigando el mecanismo oculto que subyace a la interacción tau por el azul de metileno

Identifiers

Other
https://openalex.org/W4381279738
DOI
10.21203/rs.3.rs-2935088/v1

Is supplement to
https://openalex.org/W4281391404 (Other)
https://openalex.org/W3201493925 (Other)
https://openalex.org/W2945064141 (Other)
https://openalex.org/W2536639830 (Other)
https://openalex.org/W2529551069 (Other)
https://openalex.org/W2520264880 (Other)
https://openalex.org/W2139795634 (Other)
https://openalex.org/W2095510607 (Other)
https://openalex.org/W2067821383 (Other)
https://openalex.org/W1995075732 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Yemen

References

  • https://openalex.org/W1514413937
  • https://openalex.org/W1973835457
  • https://openalex.org/W1984900307
  • https://openalex.org/W1990605644
  • https://openalex.org/W1991654844
  • https://openalex.org/W2005986251
  • https://openalex.org/W2015494619
  • https://openalex.org/W2018722597
  • https://openalex.org/W2029079594
  • https://openalex.org/W2031022057
  • https://openalex.org/W2032917798
  • https://openalex.org/W2034766560
  • https://openalex.org/W2045777307
  • https://openalex.org/W2046436217
  • https://openalex.org/W2054710865
  • https://openalex.org/W2062536783
  • https://openalex.org/W2065469785
  • https://openalex.org/W2066874205
  • https://openalex.org/W2067395459
  • https://openalex.org/W2068307966
  • https://openalex.org/W2071568711
  • https://openalex.org/W2074631079
  • https://openalex.org/W2088518810
  • https://openalex.org/W2099991048
  • https://openalex.org/W2117037365
  • https://openalex.org/W2118559415
  • https://openalex.org/W2136332525
  • https://openalex.org/W2167818155
  • https://openalex.org/W2169821755
  • https://openalex.org/W2325288941
  • https://openalex.org/W2739628150
  • https://openalex.org/W2755671511
  • https://openalex.org/W2755935192
  • https://openalex.org/W2768871557
  • https://openalex.org/W2774278644
  • https://openalex.org/W2789377291
  • https://openalex.org/W2790798430
  • https://openalex.org/W2810986986
  • https://openalex.org/W2885647913
  • https://openalex.org/W2900691417
  • https://openalex.org/W2932210550
  • https://openalex.org/W2940202581
  • https://openalex.org/W2989855650
  • https://openalex.org/W2999508915
  • https://openalex.org/W3082846984
  • https://openalex.org/W3094335331
  • https://openalex.org/W3104751233
  • https://openalex.org/W3159397410
  • https://openalex.org/W3213105879
  • https://openalex.org/W4237570186
  • https://openalex.org/W4244624554
  • https://openalex.org/W5372497