Published January 6, 2017
| Version v1
Publication
Open
Retinoic Acid Excess Impairs Amelogenesis Inducing Enamel Defects
Creators
- 1. Khon Kaen University
- 2. Centre National de la Recherche Scientifique
- 3. Inserm
- 4. Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire
- 5. Université de Strasbourg
- 6. Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
- 7. Eastman Dental Hospital
- 8. University College London
Description
Abnormalities of enamel matrix proteins deposition, mineralization, or degradation during tooth development are responsible for a spectrum of either genetic diseases termed Amelogenesis imperfecta or acquired enamel defects. To assess if environmental/nutritional factors can exacerbate enamel defects, we investigated the role of the active form of vitamin A, retinoic acid (RA). Robust expression of RA-degrading enzymes Cyp26b1 and Cyp26c1 in developing murine teeth suggested RA excess would reduce tooth hard tissue mineralization, adversely affecting enamel. We employed a protocol where RA was supplied to pregnant mice as a food supplement, at a concentration estimated to result in moderate elevations in serum RA levels. This supplementation led to severe enamel defects in adult mice born from pregnant dams, with most severe alterations observed for treatments from embryonic day (E)12.5 to E16.5. We identified the enamel matrix proteins enamelin (Enam), ameloblastin (Ambn), and odontogenic ameloblast-associated protein (Odam) as target genes affected by excess RA, exhibiting mRNA reductions of over 20 fold in lower incisors at E16.5. RA treatments also affected bone formation, reducing mineralization. Accordingly, craniofacial ossification was drastically reduced after two days of treatment (E14.5). Massive RNA-sequencing (RNA-seq) was performed on E14.5 and E16.5 lower incisors. Reductions in Runx2 (a key transcriptional regulator of bone and enamel differentiation) and its targets were observed at E14.5 in RA-exposed embryos. RNA-seq analysis further indicated that bone growth factors, extracellular matrix, and calcium homeostasis were perturbed. Genes mutated in human Amelogenesis imperfecta (ENAM, AMBN, AMELX, AMTN, KLK4) were reduced in expression at E16.5. Our observations support a model in which elevated RA signaling at fetal stages affects dental cell lineages. Thereafter enamel protein production is impaired, leading to permanent enamel alterations.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
تشوهات ترسب بروتينات مصفوفة الميناء أو تمعدنها أو تدهورها أثناء نمو الأسنان هي المسؤولة عن مجموعة من الأمراض الوراثية التي تسمى تكوين الميناء الناقص أو عيوب المينا المكتسبة. لتقييم ما إذا كانت العوامل البيئية/الغذائية يمكن أن تؤدي إلى تفاقم عيوب المينا، قمنا بالتحقيق في دور الشكل النشط لفيتامين (أ)، حمض الريتينويك (RA). اقترح التعبير القوي عن الإنزيمات المهينة لـ RA Cyp26b1 و Cyp26c1 في تطوير أسنان الفئران أن زيادة RA من شأنها أن تقلل من تمعدن الأنسجة الصلبة للأسنان، مما يؤثر سلبًا على المينا. استخدمنا بروتوكولًا حيث تم توفير التهاب المفاصل الروماتويدي للفئران الحوامل كمكمل غذائي، بتركيز يقدر أنه يؤدي إلى ارتفاعات معتدلة في مستويات التهاب المفاصل الروماتويدي في المصل. أدت هذه المكملات إلى عيوب شديدة في المينا في الفئران البالغة المولودة من السدود الحامل، مع ملاحظة معظم التغييرات الشديدة للعلاجات من اليوم الجنيني (E)12.5 إلى E16.5. حددنا بروتينات مصفوفة الميناء المينا (ENAM)، والأمينوبلستين (AMBN)، والبروتين المرتبط بالأرومة الميناء السنية (ODAM) كجينات مستهدفة تتأثر بالتهاب المفاصل الروماتويدي الزائد، مما أظهر انخفاضات في الحمض النووي الريبوزي المرسال بأكثر من 20 ضعفًا في القواطع السفلية عند E16.5. كما أثرت علاجات التهاب المفاصل الروماتويدي على تكوين العظام، مما قلل من التمعدن وفقًا لذلك، تم تقليل التعظم القحفي الوجهي بشكل كبير بعد يومين من العلاج (E14.5). تم إجراء تسلسل الحمض النووي الريبوزي الضخم (RNA - seq) على القواطع السفلية E14.5 و E16.5. لوحظت انخفاضات في Runx2 (منظم نسخ رئيسي لتمايز العظام والمينا) وأهدافه عند E14.5 في الأجنة المعرضة لـ RA. كما أشار تحليل RNA - seq إلى أن عوامل نمو العظام والمصفوفة خارج الخلية وتوازن الكالسيوم كانت مضطربة. تم تقليل الجينات المتحورة في تكوين الميناء البشري الناقص (ENAM، AMBN، AMELX، AMTN، KLK4) في التعبير عند E16.5. تدعم ملاحظاتنا نموذجًا تؤثر فيه إشارات التهاب المفاصل الروماتويدي المرتفعة في مراحل الجنين على سلالات خلايا الأسنان. بعد ذلك يتم إضعاف إنتاج بروتين المينا، مما يؤدي إلى تغييرات دائمة في المينا.Translated Description (French)
Les anomalies du dépôt, de la minéralisation ou de la dégradation des protéines de la matrice de l'émail au cours du développement dentaire sont responsables d'un spectre de maladies génétiques appelées amélogenèse imparfaite ou défauts acquis de l'émail. Pour évaluer si les facteurs environnementaux/nutritionnels peuvent exacerber les défauts de l'émail, nous avons étudié le rôle de la forme active de la vitamine A, l'acide rétinoïque (AR). L'expression robuste des enzymes de dégradation de la PR Cyp26b1 et Cyp26c1 dans le développement des dents murines suggérait qu'un excès de PR réduirait la minéralisation des tissus durs des dents, affectant négativement l'émail. Nous avons utilisé un protocole dans lequel la polyarthrite rhumatoïde était administrée à des souris enceintes en tant que complément alimentaire, à une concentration estimée entraîner des élévations modérées des taux sériques de polyarthrite rhumatoïde. Cette supplémentation a entraîné de graves défauts de l'émail chez les souris adultes nées de mères gestantes, les altérations les plus sévères étant observées pour les traitements du jour (E) embryonnaire 12,5 à E16,5. Nous avons identifié les protéines matricielles de l'émail, l'énaméline (Enam), l'améloblastine (Ambn) et la protéine odontogène associée aux améloblastes (Odam) comme gènes cibles affectés par l'excès de PR, présentant des réductions de l'ARNm de plus de 20 fois dans les incisives inférieures à E16,5. Les traitements de la PR ont également affecté la formation osseuse, réduisant la minéralisation. En conséquence, l'ossification craniofaciale a été considérablement réduite après deux jours de traitement (E14.5). Un séquençage massif de l'ARN (ARN-seq) a été effectué sur les incisives inférieures E14.5 et E16.5. Des réductions de Runx2 (un régulateur transcriptionnel clé de la différenciation des os et de l'émail) et de ses cibles ont été observées à E14,5 chez les embryons exposés à la PR. L'analyse de l'ARN-seq a en outre indiqué que les facteurs de croissance osseuse, la matrice extracellulaire et l'homéostasie du calcium étaient perturbés. Les gènes mutés dans l'amélogenèse imparfaite humaine (ENAM, AMBN, AMELX, AMTN, KLK4) ont été réduits dans l'expression à E16.5. Nos observations appuient un modèle dans lequel une signalisation élevée de la PR aux stades fœtaux affecte les lignées cellulaires dentaires. Par la suite, la production de protéines d'émail est altérée, entraînant des altérations permanentes de l'émail.Translated Description (Spanish)
Las anomalías de la deposición, mineralización o degradación de las proteínas de la matriz del esmalte durante el desarrollo dental son responsables de un espectro de enfermedades genéticas denominadas amelogénesis imperfecta o defectos adquiridos del esmalte. Para evaluar si los factores ambientales/nutricionales pueden exacerbar los defectos del esmalte, investigamos el papel de la forma activa de la vitamina A, el ácido retinoico (AR). La expresión robusta de las enzimas que degradan la AR Cyp26b1 y Cyp26c1 en el desarrollo de dientes murinos sugirió que el exceso de AR reduciría la mineralización del tejido duro del diente, lo que afectaría negativamente al esmalte. Empleamos un protocolo en el que se suministró AR a ratones preñados como complemento alimenticio, a una concentración que se estima que produce elevaciones moderadas en los niveles séricos de AR. Esta suplementación condujo a defectos severos del esmalte en ratones adultos nacidos de madres embarazadas, con alteraciones más severas observadas para los tratamientos desde el día embrionario (E)12.5 hasta E16.5. Identificamos las proteínas de la matriz del esmalte enamelina (Enam), ameloblastina (Ambn) y proteína odontogénica asociada a ameloblastos (Odam) como genes diana afectados por el exceso de AR, que exhiben reducciones de ARNm de más de 20 veces en los incisivos inferiores en E16.5. Los tratamientos de AR también afectaron la formación ósea, reduciendo la mineralización. En consecuencia, la osificación craneofacial se redujo drásticamente después de dos días de tratamiento (E14.5). La secuenciación masiva de ARN (ARN-seq) se realizó en los incisivos inferiores E14.5 y E16.5. Se observaron reducciones en Runx2 (un regulador transcripcional clave de la diferenciación ósea y del esmalte) y sus dianas en E14.5 en embriones expuestos a AR. El análisis de ARN-seq indicó además que los factores de crecimiento óseo, la matriz extracelular y la homeostasis del calcio se vieron perturbados. Los genes mutados en la amelogénesis imperfecta humana (ENAM, AMBN, AMELX, AMTN, KLK4) se redujeron en expresión en E16.5. Nuestros hallazgos respaldan un modelo en el que la señalización elevada de la AR en las etapas fetales afecta a los linajes de células dentales. A partir de entonces, la producción de proteínas del esmalte se ve afectada, lo que lleva a alteraciones permanentes del esmalte.Files
pdf.pdf
Files
(5.3 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:09cd10a8b7d1a167ad47ff4a616ed970
|
5.3 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- تؤدي زيادة حمض الريتينويك إلى إعاقة تكوين المينا مما يؤدي إلى حدوث عيوب في المينا
- Translated title (French)
- L'excès d'acide rétinoïque altère l'amélogenèse induisant des défauts de l'émail
- Translated title (Spanish)
- El exceso de ácido retinoico perjudica la amelogénesis que induce defectos del esmalte
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2570883143
- DOI
- 10.3389/fphys.2016.00673
References
- https://openalex.org/W1607302415
- https://openalex.org/W1886946912
- https://openalex.org/W1977265073
- https://openalex.org/W1980958926
- https://openalex.org/W1983673999
- https://openalex.org/W1992712446
- https://openalex.org/W1993804996
- https://openalex.org/W1995709321
- https://openalex.org/W1998901822
- https://openalex.org/W2000828634
- https://openalex.org/W2002923824
- https://openalex.org/W2003906235
- https://openalex.org/W2005883936
- https://openalex.org/W2006894650
- https://openalex.org/W2017461902
- https://openalex.org/W2022071702
- https://openalex.org/W2023232011
- https://openalex.org/W2033564657
- https://openalex.org/W2034335463
- https://openalex.org/W2039530216
- https://openalex.org/W2049814807
- https://openalex.org/W2049844563
- https://openalex.org/W2051724571
- https://openalex.org/W2053066850
- https://openalex.org/W2058512920
- https://openalex.org/W2064546948
- https://openalex.org/W2068449414
- https://openalex.org/W2074268031
- https://openalex.org/W2074814511
- https://openalex.org/W2085017704
- https://openalex.org/W2085733779
- https://openalex.org/W2089538167
- https://openalex.org/W2090576305
- https://openalex.org/W2094850843
- https://openalex.org/W2100404734
- https://openalex.org/W2104648707
- https://openalex.org/W2104927261
- https://openalex.org/W2109567227
- https://openalex.org/W2109679303
- https://openalex.org/W2112742649
- https://openalex.org/W2116957870
- https://openalex.org/W2129589628
- https://openalex.org/W2132594991
- https://openalex.org/W2134435180
- https://openalex.org/W2139808314
- https://openalex.org/W2140131840
- https://openalex.org/W2140915472
- https://openalex.org/W2141478391
- https://openalex.org/W2145115084
- https://openalex.org/W2149940976
- https://openalex.org/W2152239989
- https://openalex.org/W2153230438
- https://openalex.org/W2153550523
- https://openalex.org/W2155756637
- https://openalex.org/W2157844270
- https://openalex.org/W2160499491
- https://openalex.org/W2163112976
- https://openalex.org/W2169923698
- https://openalex.org/W2170677539
- https://openalex.org/W2171901118
- https://openalex.org/W2175746327
- https://openalex.org/W2186400656
- https://openalex.org/W2222035851
- https://openalex.org/W2290058248
- https://openalex.org/W2336381770
- https://openalex.org/W2415336903