Published February 5, 2021
| Version v1
Publication
Open
Therapeutic vulnerability to PARP1,2 inhibition in RB1-mutant osteosarcoma
Creators
- 1. Cancer Institute (WIA)
- 2. CRUK Lung Cancer Centre of Excellence
- 3. University College London
Description
Abstract Loss-of-function mutations in the RB1 tumour suppressor are key drivers in cancer, including osteosarcoma. RB1 loss-of-function compromises genome-maintenance and hence could yield vulnerability to therapeutics targeting such processes. Here we demonstrate selective hypersensitivity to clinically-approved inhibitors of Poly-ADP-Polymerase1,2 inhibitors (PARPi) in RB1-mutated cancer cells including an extended panel of osteosarcoma-derived lines. PARPi treatment results in extensive cell death in RB1 -mutated backgrounds and prolongs survival of mice carrying human RB1 -mutated osteosarcoma grafts. PARPi sensitivity is not associated with canonical homologous recombination defect (HRd) signatures, which predict PARPi sensitivity in cancers with BRCA1,2 loss, but is accompanied by rapid activation of DNA replication checkpoint signalling, and active DNA replication is a prerequisite for sensitivity. Importantly, sensitivity in backgrounds with natural or engineered RB1 loss surpasses that seen in BRCA -mutated backgrounds where PARPi have established clinical benefit. Our work provides evidence that PARPi sensitivity extends beyond cancers identifiable by HRd and advocates PARP1,2 inhibition as a novel, personalised strategy for RB1 -mutated osteosarcoma and other cancers.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
تعد طفرات فقدان الوظيفة المجردة في كابح الورم RB1 من الدوافع الرئيسية للسرطان، بما في ذلك الساركوما العظمية. يؤدي فقدان وظيفة RB1 إلى المساس بصيانة الجينوم، وبالتالي يمكن أن يؤدي إلى التعرض للعلاجات التي تستهدف مثل هذه العمليات. نعرض هنا فرط الحساسية الانتقائي للمثبطات المعتمدة سريريًا لمثبطات بولي أدب- بوليميراز 1.2 (PARPi) في الخلايا السرطانية المتحورة RB1 بما في ذلك لوحة ممتدة من الخطوط المشتقة من الساركوما العظمية. ينتج عن علاج PARPi موت واسع النطاق للخلايا في الخلفيات المتحورة RB1 ويطيل بقاء الفئران التي تحمل طعوم ساركوما عظمية متحورة RB1 بشرية. لا ترتبط حساسية PARPi بتوقيعات عيب إعادة التركيب المتماثل الكنسي (HRd)، والتي تتنبأ بحساسية PARPi في السرطانات مع فقدان BRCA1، 2، ولكنها مصحوبة بالتنشيط السريع لإشارات نقطة فحص نسخ الحمض النووي، وتكرار الحمض النووي النشط هو شرط أساسي للحساسية. الأهم من ذلك، أن الحساسية في الخلفيات مع فقدان RB1 الطبيعي أو الهندسي تفوق تلك التي شوهدت في الخلفيات المتحورة BRCA حيث أثبتت PARPi فائدة سريرية. يقدم عملنا دليلاً على أن حساسية PARPi تتجاوز السرطانات التي يحددها قسم الموارد البشرية ويدعو إلى تثبيط PARP1، 2 كاستراتيجية جديدة وشخصية للساركوما العظمية المتحورة RB1 والسرطانات الأخرى.Translated Description (French)
Résumé Les mutations de perte de fonction dans le suppresseur de tumeur RB1 sont des facteurs clés du cancer, y compris l'ostéosarcome. La perte de fonction de RB1 compromet la maintenance du génome et pourrait donc entraîner une vulnérabilité aux traitements ciblant de tels processus. Nous démontrons ici une hypersensibilité sélective aux inhibiteurs cliniquement approuvés des inhibiteurs de la Poly-ADP-Polymérase 1,2 (PARPi) dans les cellules cancéreuses mutées RB1, y compris un panel étendu de lignées dérivées de l'ostéosarcome. Le traitement par PARPi entraîne une mort cellulaire étendue dans les milieux mutés par RB1 et prolonge la survie des souris porteuses de greffons d'ostéosarcome humains mutés par RB1. La sensibilité à PARPi n'est pas associée aux signatures de défauts de recombinaison homologue canoniques (HRd), qui prédisent la sensibilité à PARPi dans les cancers avec perte de BRCA1,2, mais s'accompagne d'une activation rapide de la signalisation du point de contrôle de la réplication de l'ADN, et la réplication active de l'ADN est une condition préalable à la sensibilité. Il est important de noter que la sensibilité dans les milieux avec une perte naturelle ou artificielle de RB1 dépasse celle observée dans les milieux mutés par BRCA où PARPi a établi un bénéfice clinique. Notre travail fournit des preuves que la sensibilité à PARPi s'étend au-delà des cancers identifiables par HRd et préconise l'inhibition de PARP1,2 en tant que nouvelle stratégie personnalisée pour l'ostéosarcome muté RB1 et d'autres cancers.Translated Description (Spanish)
Resumen Las mutaciones de pérdida de función en el supresor tumoral Rb1 son factores clave en el cáncer, incluido el osteosarcoma. La pérdida de función de Rb1 compromete el mantenimiento del genoma y, por lo tanto, podría generar vulnerabilidad a los agentes terapéuticos dirigidos a dichos procesos. Aquí demostramos una hipersensibilidad selectiva a los inhibidores clínicamente aprobados de los inhibidores de la Poli-ADP-Polimerasa 1,2 (PARPi) en células cancerosas mutadas en Rb1, incluido un panel extendido de líneas derivadas de osteosarcoma. El tratamiento con PARPi da como resultado una muerte celular extensa en fondos con mutación en Rb1 y prolonga la supervivencia de ratones portadores de injertos de osteosarcoma humano con mutación en Rb1. La sensibilidad a PARPi no se asocia con firmas canónicas de defectos de recombinación homóloga (HRd), que predicen la sensibilidad a PARPi en cánceres con pérdida de BRCA1,2, pero se acompaña de una activación rápida de la señalización del punto de control de replicación del ADN, y la replicación activa del ADN es un requisito previo para la sensibilidad. Es importante destacar que la sensibilidad en los fondos con pérdida de Rb1 natural o de ingeniería supera la observada en los fondos con mutación BRCA donde PARPi ha establecido un beneficio clínico. Nuestro trabajo proporciona evidencia de que la sensibilidad a PARPi se extiende más allá de los cánceres identificables por HRd y aboga por la inhibición de PARP1,2 como una estrategia novedosa y personalizada para el osteosarcoma con mutación en Rb1 y otros cánceres.Files
latest.pdf.pdf
Files
(1.3 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:45c1858c1512ac11da347b85042ce39c
|
1.3 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- الضعف العلاجي لتثبيط PARP1، 2 في الساركوما العظمية المتحول RB1
- Translated title (French)
- Vulnérabilité thérapeutique à l'inhibition de PARP1,2 dans l'ostéosarcome à mutation RB1
- Translated title (Spanish)
- Vulnerabilidad terapéutica a la inhibición de PARP1,2 en el osteosarcoma mutante Rb1
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W3214971393
- DOI
- 10.21203/rs.3.rs-185226/v1
References
- https://openalex.org/W1553367038
- https://openalex.org/W1861577253
- https://openalex.org/W1973268287
- https://openalex.org/W1986471561
- https://openalex.org/W2016717212
- https://openalex.org/W2067117419
- https://openalex.org/W2086675262
- https://openalex.org/W2098737737
- https://openalex.org/W2105081612
- https://openalex.org/W2115160785
- https://openalex.org/W2122390343
- https://openalex.org/W2132329433
- https://openalex.org/W2139619092
- https://openalex.org/W2149686649
- https://openalex.org/W2158343538
- https://openalex.org/W2160220971
- https://openalex.org/W2161405893
- https://openalex.org/W2262236353
- https://openalex.org/W2539944286
- https://openalex.org/W2559895189
- https://openalex.org/W2597062310
- https://openalex.org/W2671688469
- https://openalex.org/W2732346161
- https://openalex.org/W2800660846
- https://openalex.org/W2831385471
- https://openalex.org/W2873526615
- https://openalex.org/W2894974756
- https://openalex.org/W2910335249
- https://openalex.org/W2911653212
- https://openalex.org/W2913276036
- https://openalex.org/W2917631733
- https://openalex.org/W2921921355
- https://openalex.org/W2954063027
- https://openalex.org/W2956255017
- https://openalex.org/W3004480399
- https://openalex.org/W3006045662
- https://openalex.org/W3048895372
- https://openalex.org/W3049401502
- https://openalex.org/W3081569548
- https://openalex.org/W3082201370
- https://openalex.org/W3089768241
- https://openalex.org/W3109294347
- https://openalex.org/W3160726523
- https://openalex.org/W4211006558
- https://openalex.org/W4229737095