Published September 9, 2020 | Version v1
Publication Open

Deficiency of the SMOC2 matricellular protein impairs bone healing and produces age-dependent bone loss

Creators

  • 1. Institut de Biologie Moléculaire et Cellulaire
  • 2. Khon Kaen University
  • 3. Regenerative NanoMedicine
  • 4. Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
  • 5. Biomatériaux et Bioingénierie
  • 6. Utrecht University

Description

Abstract Secreted extracellular matrix components which regulate craniofacial development could be reactivated and play roles in adult wound healing. We report a patient with a loss-of-function of the secreted matricellular protein SMOC2 (SPARC related modular calcium binding 2) presenting severe oligodontia, microdontia, tooth root deficiencies, alveolar bone hypoplasia, and a range of skeletal malformations. Turning to a mouse model, Smoc2-GFP reporter expression indicates SMOC2 dynamically marks a range of dental and bone progenitors. While germline Smoc2 homozygous mutants are viable, tooth number anomalies, reduced tooth size, altered enamel prism patterning, and spontaneous age-induced periodontal bone and root loss are observed in this mouse model. Whole-genome RNA-sequencing analysis of embryonic day (E) 14.5 cap stage molars revealed reductions in early expressed enamel matrix components ( Odontogenic ameloblast-associated protein ) and dentin dysplasia targets ( Dentin matrix acidic phosphoprotein 1 ). We tested if like other matricellular proteins SMOC2 was required for regenerative repair. We found that the Smoc2-GFP reporter was reactivated in adjacent periodontal tissues 4 days after tooth avulsion injury. Following maxillary tooth injury, Smoc2 −/− mutants had increased osteoclast activity and bone resorption surrounding the extracted molar. Interestingly, a 10-day treatment with the cyclooxygenase 2 (COX2) inhibitor ibuprofen (30 mg/kg body weight) blocked tooth injury-induced bone loss in Smoc2 −/− mutants, reducing matrix metalloprotease (Mmp)9 . Collectively, our results indicate that endogenous SMOC2 blocks injury-induced jaw bone osteonecrosis and offsets age-induced periodontal decay.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

يمكن إعادة تنشيط مكونات المصفوفة خارج الخلية المفرزة التي تنظم نمو القحف الوجهي وتلعب أدوارًا في التئام الجروح لدى البالغين. نبلغ عن مريض يعاني من فقدان وظيفة البروتين الأمومي المفرز SMOC2 (رابط الكالسيوم المعياري المرتبط بـ SPARC 2) الذي يعاني من نقص شديد في الأسنان، وصغر الأسنان، ونقص جذر الأسنان، ونقص تنسج العظام السنخية، ومجموعة من التشوهات الهيكلية. بالانتقال إلى نموذج الفأر، يشير تعبير مراسل Smoc2 - GFP إلى أن SMOC2 يمثل ديناميكيًا مجموعة من أسلاف الأسنان والعظام. في حين أن الطفرات الزيجوتية المتماثلة Smoc2 ذات الخط الجرثومي قابلة للحياة، إلا أنه لوحظ في نموذج الفأر هذا وجود تشوهات في عدد الأسنان، وانخفاض حجم الأسنان، وتغيير نمط موشور المينا، وفقدان عظم اللثة وفقدان الجذر التلقائي الناجم عن العمر. كشف تحليل تسلسل الجينوم الكامل للحمض النووي الريبي لليوم الجنيني (E) 14.5 ضرس مرحلة الغطاء عن انخفاضات في مكونات مصفوفة الميناء المعبر عنها في وقت مبكر (البروتين المرتبط بأرومة الميناء السنية) وأهداف خلل التنسج العاجي (البروتين الفوسفوري الحمضي لمصفوفة العاج 1 ). اختبرنا ما إذا كان SMOC2 مثل البروتينات الأمومية الأخرى مطلوبًا للإصلاح التجديدي. وجدنا أن مراسل Smoc2 - GFP أعيد تنشيطه في أنسجة اللثة المجاورة بعد 4 أيام من إصابة قلع الأسنان. بعد إصابة الأسنان في الفك العلوي، زادت طفرات Smoc2 -/- من نشاط ناقضة العظم وارتشاف العظام المحيطة بالرحى المستخرجة. ومن المثير للاهتمام، أن علاجًا مدته 10 أيام باستخدام مثبط إنزيم أكسجين الحلقي 2 (COX2) الإيبوبروفين (30 مجم/كجم من وزن الجسم) منع فقدان العظام الناجم عن إصابة الأسنان في طفرات Smoc2/−، مما يقلل من البروتين المعدني المصفوفي (Mmp)9 . بشكل جماعي، تشير نتائجنا إلى أن SMOC2 الذاتية المنشأ تمنع تنخر عظم الفك الناجم عن الإصابة وتعوض تسوس اللثة الناجم عن العمر.

Translated Description (French)

Résumé Les composants de la matrice extracellulaire sécrétés qui régulent le développement craniofacial pourraient être réactivés et jouer un rôle dans la cicatrisation des plaies chez l'adulte. Nous rapportons un patient présentant une perte de fonction de la protéine matricellulaire sécrétée SMOC2 (SPARC related modular calcium binding 2) présentant une oligodontie sévère, une microdontie, des carences radiculaires dentaires, une hypoplasie osseuse alvéolaire et une gamme de malformations squelettiques. En se tournant vers un modèle de souris, l'expression du rapporteur Smoc2-GFP indique que SMOC2 marque dynamiquement une gamme de progéniteurs dentaires et osseux. Bien que les mutants homozygotes Smoc2 germinaux soient viables, des anomalies du nombre de dents, une réduction de la taille des dents, une modification de la configuration du prisme de l'émail et une perte spontanée des os et des racines parodontaux induite par l'âge sont observées dans ce modèle murin. L'analyse du séquençage de l'ARN du génome entier des molaires du jour embryonnaire (E) 14,5 au stade cap a révélé des réductions des composants de la matrice de l'émail exprimés précocement (protéine associée aux améloblastes odontogènes) et des cibles de la dysplasie dentinaire (phosphoprotéine acide de la matrice de la dentine 1 ). Nous avons testé si, comme d'autres protéines matricellulaires, SMOC2 était nécessaire pour la réparation régénérative. Nous avons constaté que le rapporteur Smoc2-GFP était réactivé dans les tissus parodontaux adjacents 4 jours après la lésion par avulsion dentaire. Après une lésion dentaire maxillaire, les mutants Smoc2 −/− ont augmenté l'activité des ostéoclastes et la résorption osseuse autour de la molaire extraite. Fait intéressant, un traitement de 10 jours avec l'inhibiteur de la cyclooxygénase 2 (COX2), l'ibuprofène (30 mg/kg de poids corporel), a bloqué la perte osseuse induite par les lésions dentaires chez les mutants Smoc2 −/−, réduisant ainsi la métalloprotéase matricielle (Mmp)9 . Collectivement, nos résultats indiquent que le SMOC2 endogène bloque l'ostéonécrose osseuse de la mâchoire induite par les blessures et compense la carie parodontale induite par l'âge.

Translated Description (Spanish)

Resumen Los componentes de la matriz extracelular secretada que regulan el desarrollo craneofacial podrían reactivarse y desempeñar funciones en la cicatrización de heridas en adultos. Presentamos un paciente con una pérdida de función de la proteína matricelular secretada SMOC2 (unión modular al calcio relacionada con SPARC 2) que presenta oligodoncia grave, microdoncia, deficiencias de la raíz dental, hipoplasia ósea alveolar y una serie de malformaciones esqueléticas. Volviendo a un modelo de ratón, la expresión del indicador Smoc2-GFP indica que SMOC2 marca dinámicamente una variedad de progenitores dentales y óseos. Si bien los mutantes homocigotos Smoc2 de la línea germinal son viables, se observan anomalías en el número de dientes, tamaño reducido de los dientes, patrones alterados del prisma del esmalte y pérdida espontánea de hueso y raíz periodontal inducida por la edad en este modelo de ratón. El análisis de secuenciación de ARN del genoma completo de molares en etapa de capuchón 14.5 del día embrionario (E) reveló reducciones en los componentes de la matriz del esmalte expresados temprano (proteína asociada a ameloblastos odontogénicos) y objetivos de displasia de dentina (fosfoproteína ácida de la matriz de dentina 1 ). Probamos si, al igual que otras proteínas matricelulares, SMOC2 era necesaria para la reparación regenerativa. Descubrimos que el indicador Smoc2-GFP se reactivó en los tejidos periodontales adyacentes 4 días después de la lesión por avulsión dental. Después de la lesión del diente maxilar, los mutantes Smoc2-/- tenían una mayor actividad de osteoclastos y resorción ósea alrededor del molar extraído. Curiosamente, un tratamiento de 10 días con el inhibidor de la ciclooxigenasa 2 (COX2) ibuprofeno (30 mg/kg de peso corporal) bloqueó la pérdida ósea inducida por lesión dental en mutantes Smoc2-/-, reduciendo la metaloproteasa de matriz (Mmp)9 . En conjunto, nuestros resultados indican que SMOC2 endógeno bloquea la osteonecrosis ósea de la mandíbula inducida por lesiones y compensa la caries periodontal inducida por la edad.

Files

s41598-020-71749-6.pdf.pdf

Files (4.1 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:0a87e396527fae7c1a253fd261e91a7c
4.1 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
نقص البروتين المصفوي SMOC2 يضعف التئام العظام وينتج عنه فقدان العظام حسب العمر
Translated title (French)
La carence de la protéine matricellulaire SMOC2 altère la cicatrisation osseuse et produit une perte osseuse dépendante de l'âge
Translated title (Spanish)
La deficiencia de la proteína matricelular SMOC2 perjudica la cicatrización ósea y produce pérdida ósea dependiente de la edad

Identifiers

Other
https://openalex.org/W3084111318
DOI
10.1038/s41598-020-71749-6

Is supplement to
https://openalex.org/W4312430237 (Other)
https://openalex.org/W4283816728 (Other)
https://openalex.org/W38690893 (Other)
https://openalex.org/W3159115705 (Other)
https://openalex.org/W3030995367 (Other)
https://openalex.org/W2412721282 (Other)
https://openalex.org/W2406169749 (Other)
https://openalex.org/W2054665790 (Other)
https://openalex.org/W1972625143 (Other)
https://openalex.org/W1924869793 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Thailand

References

  • https://openalex.org/W1964813301
  • https://openalex.org/W1968963646
  • https://openalex.org/W1971964553
  • https://openalex.org/W1975953388
  • https://openalex.org/W1976827437
  • https://openalex.org/W1978414874
  • https://openalex.org/W1979081269
  • https://openalex.org/W1980051005
  • https://openalex.org/W1991975718
  • https://openalex.org/W1995479176
  • https://openalex.org/W1998507492
  • https://openalex.org/W2007530609
  • https://openalex.org/W2017680839
  • https://openalex.org/W2023232011
  • https://openalex.org/W2023985722
  • https://openalex.org/W2051595112
  • https://openalex.org/W2061922416
  • https://openalex.org/W2062568147
  • https://openalex.org/W2063496932
  • https://openalex.org/W2066948774
  • https://openalex.org/W2073620948
  • https://openalex.org/W2084458818
  • https://openalex.org/W2092068607
  • https://openalex.org/W2093557792
  • https://openalex.org/W2095472137
  • https://openalex.org/W2100244883
  • https://openalex.org/W2103868159
  • https://openalex.org/W2107387800
  • https://openalex.org/W2107774642
  • https://openalex.org/W2130083086
  • https://openalex.org/W2131310374
  • https://openalex.org/W2141614367
  • https://openalex.org/W2145955680
  • https://openalex.org/W2152239989
  • https://openalex.org/W2168625836
  • https://openalex.org/W2254207900
  • https://openalex.org/W2257941010
  • https://openalex.org/W2291522985
  • https://openalex.org/W2340408307
  • https://openalex.org/W2493407866
  • https://openalex.org/W2518745750
  • https://openalex.org/W2559968135
  • https://openalex.org/W2570883143
  • https://openalex.org/W2607490199
  • https://openalex.org/W2619547287
  • https://openalex.org/W2705861159
  • https://openalex.org/W2791112253
  • https://openalex.org/W2793641427
  • https://openalex.org/W2795362872
  • https://openalex.org/W2808137767
  • https://openalex.org/W2809302144
  • https://openalex.org/W2946986631
  • https://openalex.org/W408663002