Published August 18, 2016
| Version v1
Publication
Open
SIRT6 Is a Positive Regulator of Aldose Reductase Expression in U937 and HeLa cells under Osmotic Stress: In Vitro and In Silico Insights
Description
SIRT6 is a protein deacetylase, involved in various intracellular processes including suppression of glycolysis and DNA repair. Aldose Reductase (AR), first enzyme of polyol pathway, was proposed to be indirectly associated to these SIRT6 linked processes. Despite these associations, presence of SIRT6 based regulation of AR still remains ambiguous. Thus, regulation of AR expression by SIRT6 was investigated under hyperosmotic stress. A unique model of osmotic stress in U937 cells was used to demonstrate the presence of a potential link between SIRT6 and AR expression. By overexpressing SIRT6 in HeLa cells under hyperosmotic stress, its role on upregulation of AR was revealed. In parallel, increased SIRT6 activity was shown to upregulate AR in U937 cells under hyperosmotic milieu by using pharmacological modulators. Since these modulators also target SIRT1, binding of the inhibitor, Ex-527, specifically to SIRT6 was analyzed in silico. Computational observations indicated that Ex-527 may also target SIRT6 active site residues under high salt concentration, thus, validating in vitro findings. Based on these evidences, a novel regulatory step by SIRT6, modifying AR expression under hyperosmotic stress was presented and its possible interactions with intracellular machinery was discussed.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
SIRT6 هو نازعة أسيتيل البروتين، يشارك في العديد من العمليات داخل الخلايا بما في ذلك قمع تحلل السكر وإصلاح الحمض النووي. تم اقتراح أن يرتبط ألدوز ريدوكتاز (AR)، الإنزيم الأول لمسار البوليول، بشكل غير مباشر بهذه العمليات المرتبطة بـ SIRT6. على الرغم من هذه الارتباطات، لا يزال وجود التنظيم القائم على SIRT6 للواقع المعزز غامضًا. وبالتالي، تم التحقيق في تنظيم التعبير عن الواقع المعزز بواسطة SIRT6 تحت ضغط فرط التناضح. تم استخدام نموذج فريد من الإجهاد الاسموزي في خلايا U937 لإثبات وجود صلة محتملة بين SIRT6 وتعبير AR. من خلال الإفراط في التعبير عن SIRT6 في خلايا هيلا تحت ضغط فرط التناضح، تم الكشف عن دوره في زيادة تنظيم الواقع المعزز. وبالتوازي مع ذلك، تبين أن زيادة نشاط SIRT6 تزيد من تنظيم الواقع المعزز في خلايا U937 تحت بيئة فرط التناضح باستخدام المضمنات الدوائية. نظرًا لأن هذه المضمنات تستهدف أيضًا SIRT1، فقد تم تحليل ربط المثبط، Ex -527، على وجه التحديد إلى SIRT6 في السيليكون. أشارت الملاحظات الحاسوبية إلى أن Ex -527 قد يستهدف أيضًا بقايا الموقع النشط SIRT6 تحت تركيز عالٍ من الملح، وبالتالي، التحقق من صحة النتائج في المختبر. بناءً على هذه الأدلة، تم تقديم خطوة تنظيمية جديدة من قبل SIRT6، وتعديل تعبير الواقع المعزز تحت ضغط فرط التناضح ونوقشت تفاعلاته المحتملة مع الآلات داخل الخلايا.Translated Description (French)
SIRT6 est une protéine désacétylase, impliquée dans divers processus intracellulaires, notamment la suppression de la glycolyse et la réparation de l'ADN. Il a été proposé d'associer indirectement l'aldose réductase (AR), première enzyme de la voie des polyols, à ces processus liés à SIRT6. Malgré ces associations, la présence d'une régulation de la RA basée sur SIRT6 reste ambiguë. Ainsi, la régulation de l'expression des AR par SIRT6 a été étudiée sous stress hyperosmotique. Un modèle unique de stress osmotique dans les cellules U937 a été utilisé pour démontrer la présence d'un lien potentiel entre SIRT6 et l'expression des AR. En surexprimant SIRT6 dans les cellules HeLa sous stress hyperosmotique, son rôle sur la régulation positive de la RA a été révélé. En parallèle, il a été démontré que l'augmentation de l'activité de SIRT6 régulait à la hausse la RA dans les cellules U937 en milieu hyperosmotique en utilisant des modulateurs pharmacologiques. Étant donné que ces modulateurs ciblent également SIRT1, la liaison de l'inhibiteur, Ex-527, spécifiquement à SIRT6 a été analysée in silico. Les observations computationnelles ont indiqué que l'Ex-527 peut également cibler les résidus du site actif SIRT6 à forte concentration en sel, validant ainsi les résultats in vitro. Sur la base de ces preuves, une nouvelle étape de régulation par SIRT6, modifiant l'expression de la RA sous stress hyperosmotique a été présentée et ses interactions possibles avec la machinerie intracellulaire ont été discutées.Translated Description (Spanish)
SIRT6 es una proteína desacetilasa, involucrada en varios procesos intracelulares, incluida la supresión de la glucólisis y la reparación del ADN. Se propuso que la aldosa reductasa (AR), la primera enzima de la vía del poliol, estaba indirectamente asociada a estos procesos vinculados a SIRT6. A pesar de estas asociaciones, la presencia de una regulación de la RA basada en SIRT6 sigue siendo ambigua. Por lo tanto, la regulación de la expresión de AR por SIRT6 se investigó bajo estrés hiperosmótico. Se utilizó un modelo único de estrés osmótico en células U937 para demostrar la presencia de un posible vínculo entre SIRT6 y la expresión de AR. Al sobreexpresar SIRT6 en células HeLa bajo estrés hiperosmótico, se reveló su papel en la regulación positiva de AR. En paralelo, se demostró que el aumento de la actividad de SIRT6 regula positivamente la AR en células U937 en medio hiperosmótico mediante el uso de moduladores farmacológicos. Dado que estos moduladores también se dirigen a SIRT1, la unión del inhibidor, Ex-527, específicamente a SIRT6 se analizó in silico. Las observaciones computacionales indicaron que Ex-527 también puede dirigirse a los residuos del sitio activo de SIRT6 bajo una alta concentración de sal, lo que valida los hallazgos in vitro. Con base en estas evidencias, se presentó un novedoso paso regulador por SIRT6, modificando la expresión de AR bajo estrés hiperosmótico y se discutieron sus posibles interacciones con la maquinaria intracelular.Files
journal.pone.0161494&type=printable.pdf
Files
(2.4 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:c7b158821d0043eb4a9e383af8433f03
|
2.4 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- SIRT6 هو منظم إيجابي للتعبير عن اختزال الألدوز في خلايا U937 وخلايا هيلا تحت الضغط التناضحي: في المختبر وفي رؤى السيليكو
- Translated title (French)
- SIRT6 est un régulateur positif de l'expression de l'aldose réductase dans les cellules U937 et HeLa sous stress osmotique : In Vitro et In Silico Insights
- Translated title (Spanish)
- SIRT6 es un regulador positivo de la expresión de aldosa reductasa en células U937 y HeLa bajo estrés osmótico: información in vitro e in silico
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2512818342
- DOI
- 10.1371/journal.pone.0161494
References
- https://openalex.org/W162187343
- https://openalex.org/W1567467720
- https://openalex.org/W1571880006
- https://openalex.org/W1968098522
- https://openalex.org/W1974030600
- https://openalex.org/W1981549228
- https://openalex.org/W1986511022
- https://openalex.org/W1986626845
- https://openalex.org/W1988244470
- https://openalex.org/W1990909446
- https://openalex.org/W1994266514
- https://openalex.org/W2004314758
- https://openalex.org/W2013754612
- https://openalex.org/W2016497346
- https://openalex.org/W2016656923
- https://openalex.org/W2023490488
- https://openalex.org/W2026152516
- https://openalex.org/W2027408247
- https://openalex.org/W2028644941
- https://openalex.org/W2029667189
- https://openalex.org/W2030128137
- https://openalex.org/W2041791898
- https://openalex.org/W2043901123
- https://openalex.org/W2044437167
- https://openalex.org/W2046527565
- https://openalex.org/W2054866841
- https://openalex.org/W2061576857
- https://openalex.org/W2062030450
- https://openalex.org/W2064741113
- https://openalex.org/W2072528578
- https://openalex.org/W2074473216
- https://openalex.org/W2074475161
- https://openalex.org/W2077467050
- https://openalex.org/W2085924257
- https://openalex.org/W2092387745
- https://openalex.org/W2098949725
- https://openalex.org/W2099540110
- https://openalex.org/W2106058825
- https://openalex.org/W2119976307
- https://openalex.org/W2124709367
- https://openalex.org/W2132262459
- https://openalex.org/W2133764756
- https://openalex.org/W2134967712
- https://openalex.org/W2137244437
- https://openalex.org/W2138062757
- https://openalex.org/W2150981663
- https://openalex.org/W2167028704
- https://openalex.org/W2170942247
- https://openalex.org/W2263564602