Published November 25, 2014 | Version v1
Publication Open

Efficacy and safety of a combination of azithromycin and chloroquine for the treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in two multi-country randomised clinical trials in African adults

Creators

  • 1. Université des Sciences, des Techniques et des Technologies de Bamako
  • 2. Navrongo Health Research Centre
  • 3. Tropical Diseases Research Centre
  • 4. Cheikh Anta Diop University
  • 5. Kenya Medical Research Institute
  • 6. Centre National de Recherche et de Formation sur le Paludisme
  • 7. Joint Clinical Research Centre
  • 8. Centre de Recherche en Santé de Nouna
  • 9. University Health Network
  • 10. University of Toronto
  • 11. Toronto General Hospital
  • 12. Pfizer (United States)

Description

Given increasing rates of resistance to existing therapy, new options for treatment and prophylaxis of malaria are needed.Two randomised, comparative, non-inferiority studies were conducted in Africa, one double-blinded and one open-label. Adults with fever, a positive peripheral blood smear, and a positive rapid diagnostic test for Plasmodium falciparum were randomised in both studies to either azithromycin (AZ) 1,000 mg plus chloroquine (CQ) 600-mg base (AZCQ 1,000 mg) once daily for three days or mefloquine hydrochloride (MQ) 1,250 mg (split dose). In the first study, an additional regimen of AZ 500 mg plus CQ 600-mg base (AZCQ 500 mg) once daily for three days was included. All study participants were hospitalised until three consecutive daily blood smears were negative for asexual P. falciparum parasitaemia. Study participants were evaluated weekly for 42 days, with Day 28 polymerase chain reaction (PCR)-corrected parasitological clearance rate as primary endpoint.A total of 467 subjects were randomised in the two studies. At 28 days' follow-up, PCR-corrected parasitological clearance rates in the per protocol population in the first study were 101/103 (98%) with AZCQ 1,000 mg compared with 102/103 (99%) with MQ (95% confidence interval [CI]: -5.2, 3.3). The AZCQ 500-mg regimen was stopped during an interim study review (six [86%] clearance of seven evaluable; two lost to follow-up). In the second study, clearance rates were similar: AZCQ 1,000 mg 107/107 (100%) vs MQ 111/112 (99%; 95% CI: -1.8, 3.6). Among the participating countries, in vitro CQ resistance based on pfcrt mutation frequency in the baseline isolates across both studies ranged from 20.8% (Zambia) to 96.1% (Uganda). Serious adverse events (AEs; all causality) were observed more frequently with MQ compared with AZCQ (four vs one, respectively), though discontinuations for AEs were similar (four vs three, respectively). Common AEs in the AZ-containing arms included pruritus, vomiting, dizziness, and headache.Among adults with symptomatic uncomplicated falciparum malaria in Africa, the combination of AZ 1,000 mg and CQ 600-mg base once daily for three days resulted in Day 28 PCR-corrected parasitological clearance rates of ≥98% and was non-inferior to treatment with MQ. AZCQ was well tolerated.ClinicalTrials.gov identifiers NCT00082576 and NCT00367653.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

بالنظر إلى المعدلات المتزايدة لمقاومة العلاج الحالي، هناك حاجة إلى خيارات جديدة للعلاج والوقاية من الملاريا. تم إجراء دراستين عشوائيتين ومقارنتين وغير ناقصتين في أفريقيا، واحدة مزدوجة التعمية وواحدة مفتوحة التسمية. تم اختيار البالغين المصابين بالحمى، ومسحة دم محيطية إيجابية، واختبار تشخيصي سريع إيجابي للبلازموديوم المنجلي في كلتا الدراستين عشوائيًا إما إلى أزيثروميسين (AZ) 1000 ملغ بالإضافة إلى قاعدة الكلوروكين (CQ) 600 ملغ (AZCQ 1000 ملغ) مرة واحدة يوميًا لمدة ثلاثة أيام أو ميفلوكين هيدروكلوريد (MQ) 1250 ملغ (جرعة مقسمة). في الدراسة الأولى، تم تضمين نظام إضافي من AZ 500 ملغ بالإضافة إلى قاعدة CQ 600 ملغ (AZCQ 500 ملغ) مرة واحدة يوميًا لمدة ثلاثة أيام. تم نقل جميع المشاركين في الدراسة إلى المستشفى حتى كانت ثلاث مسحات دم يومية متتالية سلبية لفقر الدم الطفيلي المنجلي اللاجنسي. تم تقييم المشاركين في الدراسة أسبوعيًا لمدة 42 يومًا، مع معدل التطهير الطفيلي المصحح في اليوم 28 من تفاعل البوليميراز المتسلسل كنقطة نهاية أولية. تم اختيار ما مجموعه 467 مشاركًا عشوائيًا في الدراستين. في 28 يومًا من المتابعة، كانت معدلات إزالة الطفيليات المصححة بـ PCR في مجموعة البروتوكول في الدراسة الأولى 101/103 (98 ٪) مع AZCQ 1000 ملغ مقارنة بـ 102/103 (99 ٪) مع MQ (فاصل ثقة 95 ٪ [CI]: -5.2، 3.3). تم إيقاف نظام AZCQ 500 ملغ أثناء مراجعة الدراسة المؤقتة (ستة [86 ٪] إزالة من سبعة قابلة للتقييم ؛ فقد اثنان للمتابعة). في الدراسة الثانية، كانت معدلات التخليص متشابهة: AZCQ 1000 ملغ 107/107 (100 ٪) مقابل MQ 111/112 (99 ٪ ؛ 95 ٪ CI: -1.8، 3.6). من بين البلدان المشاركة، تراوحت مقاومة CQ في المختبر بناءً على تواتر طفرة pfcrt في عزلات خط الأساس في كلتا الدراستين من 20.8 ٪ (زامبيا) إلى 96.1 ٪ (أوغندا). لوحظت الأحداث السلبية الخطيرة (AES ؛ جميع السببية) بشكل متكرر أكثر مع MQ مقارنة بـ AZCQ (أربعة مقابل واحد على التوالي)، على الرغم من أن التوقف عن AES كان متشابهًا (أربعة مقابل ثلاثة على التوالي). من بين البالغين الذين يعانون من أعراض الملاريا المنجلية غير المعقدة في أفريقيا، أدى الجمع بين AZ 1000 ملغ و CQ 600 ملغ مرة واحدة يوميًا لمدة ثلاثة أيام إلى معدلات تصفية طفيلي تم تصحيحها في اليوم 28 من تفاعل البوليميراز المتسلسل ≥98 ٪ ولم تكن أقل من العلاج بـ MQ. تم تحمل AZCQ بشكل جيد. معرفات ClinicalTrials.gov NCT00082576 و NCT00367653.

Translated Description (French)

Compte tenu des taux croissants de résistance au traitement existant, de nouvelles options de traitement et de prophylaxie du paludisme sont nécessaires. Deux études randomisées, comparatives et de non-infériorité ont été menées en Afrique, une en double aveugle et une en ouvert. Les adultes présentant de la fièvre, un frottis sanguin périphérique positif et un test de diagnostic rapide positif pour Plasmodium falciparum ont été randomisés dans les deux études pour recevoir soit 1 000 mg d'azithromycine (AZ) plus 600 mg de chloroquine (CQ) base (AZCQ 1 000 mg) une fois par jour pendant trois jours, soit 1 250 mg de chlorhydrate de méfloquine (MQ) (dose fractionnée). Dans la première étude, un schéma supplémentaire de 500 mg d'AZ plus 600 mg de CQ base (500 mg d'AZCQ) une fois par jour pendant trois jours a été inclus. Tous les participants à l'étude ont été hospitalisés jusqu'à ce que trois frottis sanguins quotidiens consécutifs soient négatifs pour la parasitémie asexuée à P. falciparum. Les participants à l'étude ont été évalués chaque semaine pendant 42 jours, avec un taux de clairance parasitologique corrigé par réaction en chaîne de la polymérase (PCR) au jour 28 comme critère d'évaluation principal. Un total de 467 sujets ont été randomisés dans les deux études. À 28 jours de suivi, les taux de clairance parasitologique corrigés par PCR dans la population per protocole de la première étude étaient de 101/103 (98 %) avec AZCQ 1 000 mg contre 102/103 (99 %) avec MQ (intervalle de confiance à 95 % [IC] : -5,2, 3,3). Le traitement par AZCQ 500 mg a été arrêté lors d'une revue intermédiaire de l'étude (six [86%] clairances de sept évaluables ; deux perdues de vue). Dans la deuxième étude, les taux de clairance étaient similaires : AZCQ 1 000 mg 107/107 (100 %) vs MQ 111/112 (99 % ; IC à 95 % : -1,8, 3,6). Parmi les pays participants, la résistance in vitro au CQ basée sur la fréquence de mutation pfcrt dans les isolats de référence dans les deux études variait de 20,8 % (Zambie) à 96,1 % (Ouganda). Des événements indésirables graves (EI ; toutes causes confondues) ont été observés plus fréquemment avec le MQ qu'avec l'AZCQ (quatre contre un, respectivement), bien que les arrêts pour les EI aient été similaires (quatre contre trois, respectivement). Les EI courants dans les bras contenant de l'AZ comprenaient le prurit, les vomissements, les étourdissements et les maux de tête. Parmi les adultes atteints de paludisme à falciparum symptomatique non compliqué en Afrique, la combinaison de 1 000 mg d'AZ et de 600 mg de base de CQ une fois par jour pendant trois jours a entraîné des taux de clairance parasitologique corrigés par PCR au jour 28 de ≥98 % et n'était pas inférieure au traitement par MQ. L'AZCQ a été bien toléré.ClinicalTrials.gov identifiants NCT00082576 et NCT00367653.

Translated Description (Spanish)

Dadas las crecientes tasas de resistencia a la terapia existente, se necesitan nuevas opciones para el tratamiento y la profilaxis de la malaria. Se realizaron dos estudios aleatorizados, comparativos y de no inferioridad en África, uno doble ciego y otro abierto. Los adultos con fiebre, un frotis de sangre periférica positivo y una prueba de diagnóstico rápido positiva para Plasmodium falciparum se asignaron al azar en ambos estudios a azitromicina (AZ) 1,000 mg más cloroquina (CQ) 600 mg base (AZCQ 1,000 mg) una vez al día durante tres días o clorhidrato de mefloquina (MQ) 1,250 mg (dosis dividida). En el primer estudio, se incluyó un régimen adicional de AZ 500 mg más CQ 600 mg base (AZCQ 500 mg) una vez al día durante tres días. Todos los participantes del estudio fueron hospitalizados hasta que tres frotis de sangre diarios consecutivos fueron negativos para la parasitemia asexual por P. falciparum. Los participantes del estudio fueron evaluados semanalmente durante 42 días, con la tasa de aclaramiento parasitológico corregida por la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del día 28 como criterio de valoración primario. Un total de 467 sujetos fueron asignados al azar en los dos estudios. A los 28 días de seguimiento, las tasas de aclaramiento parasitológico corregidas por PCR en la población por protocolo en el primer estudio fueron 101/103 (98%) con AZCQ 1,000 mg en comparación con 102/103 (99%) con MQ (intervalo de confianza [IC] del 95%: -5.2, 3.3). El régimen de 500 mg de AZCQ se suspendió durante una revisión provisional del estudio (seis [86%] de eliminación de siete evaluables; dos perdidos durante el seguimiento). En el segundo estudio, las tasas de aclaramiento fueron similares: AZCQ 1,000 mg 107/107 (100%) vs MQ 111/112 (99%; IC 95%: -1.8, 3.6). Entre los países participantes, la resistencia a la CQ in vitro basada en la frecuencia de mutación de pfcrt en los aislados de referencia en ambos estudios osciló entre el 20,8% (Zambia) y el 96,1% (Uganda). Los eventos adversos graves (EA; toda causalidad) se observaron con mayor frecuencia con MQ en comparación con AZCQ (cuatro frente a uno, respectivamente), aunque las interrupciones para los EA fueron similares (cuatro frente a tres, respectivamente). Los AA comunes en los brazos que contenían AZ incluyeron prurito, vómitos, mareos y dolor de cabeza. Entre los adultos con malaria falciparum sin complicaciones sintomáticas en África, la combinación de AZ 1,000 mg y CQ 600 mg base una vez al día durante tres días dio como resultado tasas de aclaramiento parasitológico corregidas por PCR del Día 28 de ≥98% y no fue inferior al tratamiento con MQ. AZCQ fue bien tolerado. Identificadores de ClinicalTrials.gov NCT00082576 y NCT00367653.

Files

1475-2875-13-458.pdf

Files (706.6 kB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:0a6f4556315172618357a226f315944f
706.6 kB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
فعالية وسلامة مزيج من أزيثروميسين والكلوروكين لعلاج الملاريا المنجلية غير المعقدة في تجربتين سريريتين عشوائيتين متعددتي البلدان على البالغين الأفارقة
Translated title (French)
Efficacité et innocuité d'une association d'azithromycine et de chloroquine pour le traitement du paludisme à Plasmodium falciparum non compliqué dans deux essais cliniques randomisés multinationaux chez des adultes africains
Translated title (Spanish)
Eficacia y seguridad de una combinación de azitromicina y cloroquina para el tratamiento de la malaria por Plasmodium falciparum no complicada en dos ensayos clínicos aleatorizados multinacionales en adultos africanos

Identifiers

Other
https://openalex.org/W2155130960
DOI
10.1186/1475-2875-13-458

Is supplement to
https://openalex.org/W47752255 (Other)
https://openalex.org/W2465887096 (Other)
https://openalex.org/W2414493761 (Other)
https://openalex.org/W2401334429 (Other)
https://openalex.org/W2366318376 (Other)
https://openalex.org/W2184471406 (Other)
https://openalex.org/W2166046803 (Other)
https://openalex.org/W2144038468 (Other)
https://openalex.org/W2113822524 (Other)
https://openalex.org/W1141749753 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Uganda

References

  • https://openalex.org/W1894634703
  • https://openalex.org/W1990484619
  • https://openalex.org/W2017261836
  • https://openalex.org/W2030481162
  • https://openalex.org/W2063969257
  • https://openalex.org/W2083213045
  • https://openalex.org/W2096994469
  • https://openalex.org/W2099898593
  • https://openalex.org/W2100119109
  • https://openalex.org/W2103942357
  • https://openalex.org/W2114114606
  • https://openalex.org/W2121816361
  • https://openalex.org/W2124135506
  • https://openalex.org/W2137038111
  • https://openalex.org/W2138202511
  • https://openalex.org/W2144175940
  • https://openalex.org/W2145891230
  • https://openalex.org/W2157824095
  • https://openalex.org/W2160566412
  • https://openalex.org/W2169812632
  • https://openalex.org/W2310319955
  • https://openalex.org/W2333050857