Published September 16, 2021 | Version v1
Publication Open

The natural history of TB disease-a synthesis of data to quantify progression and regression across the spectrum

Creators

  • 1. London School of Hygiene & Tropical Medicine
  • 2. University of Cape Town
  • 3. University College London
  • 4. Helmholtz Centre for Infection Research
  • 5. Vita-Salute San Raffaele University
  • 6. University of Pavia
  • 7. Africa Health Research Institute
  • 8. University of KwaZulu-Natal
  • 9. University of the Witwatersrand
  • 10. Hospital for Tropical Diseases
  • 11. Biomedical Research and Training Institute
  • 12. Amsterdam Institute for Global Health and Development
  • 13. Amsterdam University Medical Centers
  • 14. Wellcome Centre for Infectious Diseases Research in Africa
  • 15. MRC Clinical Trials Unit at UCL

Description

Abstract Background Prevalence surveys have found a substantial burden of subclinical (asymptomatic but infectious) TB, from which individuals can progress, regress or even persist in a chronic disease state. We aimed to quantify these pathways across the spectrum of TB disease. Methods We created a deterministic framework of TB disease with progression and regression between three states of pulmonary TB disease: minimal (non-infectious), subclinical, and clinical (symptomatic and infectious) disease. We estimated ranges for each parameter by considering all data from a systematic review in a Bayesian framework, enabling quantitative estimation of TB disease pathways. Findings Twenty-two studies contributed data from 5942 individuals. Results suggested that, after five years, 39.5%(95% uncertainty interval, UI, 31.4%-47.3%) of individuals with prevalent subclinical disease at baseline had recovered after regressing to minimal disease and 18.4%(95%UI, 13.7%-24%) had died from TB, leaving 14%(95%UI, 10.1%- 18.6%) individuals still with infectious disease at five years, and the remainder with minimal disease at risk of further progression. Over the course of five years 50.2% (95%UI, 41.1%-59%) of the subclinical cohort never developed symptoms. For those with clinical disease at baseline, 45.9%(95%UI, 38.9%-52.1%) and 19.8%(95%UI, 15.1%-25.3%) had died or recovered from TB respectively, with the remainder in, or undulating between, the three disease states. The ten-year mortality of people with untreated prevalent infectious disease was 38%. Interpretation Our results show that for people with subclinical disease, classic clinical disease is neither inevitable nor an irreversible outcome. As such, reliance on symptom- based screening means a large proportion of people with infectious disease may never be detected. Funding TB Modelling and Analysis Consortium and European Research Council Research in Context Evidence before this study In recent years the existence of a spectrum of TB disease has been re-accepted. The classic paradigm of disease is one active state of symptomatic presentation with bacteriologically positive sputum, now referred to as clinical disease. Within the spectrum, a subclinical phase (where people do not report symptoms but have bacteriologically positive sputum) has been widely accepted, due to prevalence surveys using chest radiography screening in addition to symptom screening. On average these prevalence surveys have found around 50% of people with prevalent infectious TB had subclinical disease. There is also another state of minimal disease, or non-infectious disease, that is the earliest point on the disease spectrum after progression from infection. The likelihood or speed of natural progression, regression, or persistence of individuals across this spectrum remains unknown. As a consequence, the ability to accurately predict the impact of interventions has been limited. As individuals with bacteriologically-positive TB now receive treatment, contemporary data to inform the required transitions is highly limited. However, a large number of cohorts of patients were described in the pre-chemotherapy era. Until now, these data have not been synthesised to inform parameters to describe the natural history of TB disease. Added value of this study We synthesised data from historical and contemporary literature to explore the expected trajectories of individuals across the spectrum of TB disease. We considered a cohort of people with prevalent bacteriologically positive disease, with a 50/50 split of people with subclinical and clinical disease at baseline. We found that within five years, 29.6% of people recover from TB, defined as no chance of progressing to active disease without reinfection. However, we also find that 13.7% are still spending time infectious at the end of the five years. Our estimates for 10 year mortality and duration of symptoms before treatment aligned with the known and accepted values. We also show that regression from subclinical disease results in a large reservoir of people with minimal disease, from which they can permanently recover, but can also progress again to subclinical disease. The undulating pathways that lead to regression and progression mean that 50.2% (41.1%-59%) of individuals with prevalent subclinical disease do not experience symptoms over the course of five years. This shows that clinical disease is neither a rapid, nor inevitable outcome of subclinical disease. Implications of the available evidence With these data-driven estimates of parameters, informed projections of the relative value of addressing minimal, subclinical, or clinical disease can now be provided. Given the known reservoir of prevalent subclinical disease and its contribution to transmission, efforts to diagnose and treat people with "earlier" stages of TB are likely to have a larger impact than strategies targeting clinical disease, particularly on individuals who never would have progressed to clinical disease.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

خلفيات مجردة وجدت استطلاعات الانتشار عبئًا كبيرًا من السل دون السريري (بدون أعراض ولكنه معدي)، والذي يمكن للأفراد من خلاله التقدم أو التراجع أو حتى الاستمرار في حالة مرض مزمن. كنا نهدف إلى تحديد هذه المسارات عبر طيف مرض السل. الطرق أنشأنا إطارًا حتميًا لمرض السل مع التقدم والانحدار بين ثلاث حالات من مرض السل الرئوي: الحد الأدنى (غير المعدية)، والمرض دون السريري، والسريري (الأعراض والمعدية). قمنا بتقدير النطاقات لكل معلمة من خلال النظر في جميع البيانات من مراجعة منهجية في إطار بايزي، مما يتيح التقدير الكمي لمسارات مرض السل. النتائج ساهمت اثنتان وعشرون دراسة ببيانات من 5942 فردًا. أشارت النتائج إلى أنه بعد خمس سنوات، تعافى 39.5 ٪ (فاصل عدم اليقين 95 ٪، واجهة المستخدم، 31.4 ٪ -47.3 ٪) من الأفراد الذين يعانون من مرض دون سريري سائد في خط الأساس بعد التراجع إلى الحد الأدنى من المرض و 18.4 ٪ (95 ٪واجهة المستخدم، 13.7 ٪ -24 ٪) قد ماتوا من السل، تاركين 14 ٪ (95 ٪واجهة المستخدم، 10.1 ٪- 18.6 ٪) من الأفراد لا يزالون يعانون من الأمراض المعدية في خمس سنوات، والباقي مع الحد الأدنى من المرض في خطر مزيد من التقدم. على مدار خمس سنوات، لم تظهر أعراض على 50.2 ٪ (95 ٪ واجهة مستخدم، 41.1٪ -59 ٪) من المجموعة دون السريرية. بالنسبة لأولئك الذين يعانون من مرض سريري عند خط الأساس، توفي 45.9 ٪ (95 ٪ واجهة مستخدم، 38.9 ٪ -52.1 ٪) و 19.8 ٪ (95 ٪ واجهة مستخدم، 15.1٪ -25.3 ٪) أو تعافوا من السل على التوالي، والباقي في، أو متموج بين، الحالات المرضية الثلاث. وبلغ معدل وفيات الأشخاص الذين يعانون من أمراض معدية سائدة غير معالجة 38 ٪ خلال عشر سنوات. التفسير تظهر نتائجنا أنه بالنسبة للأشخاص الذين يعانون من مرض دون سريري، فإن المرض السريري الكلاسيكي ليس نتيجة حتمية ولا لا رجعة فيها. على هذا النحو، فإن الاعتماد على الفحص القائم على الأعراض يعني أن نسبة كبيرة من الأشخاص المصابين بأمراض معدية قد لا يتم اكتشافهم أبدًا. تمويل اتحاد نمذجة وتحليل السل ومجلس البحوث الأوروبي في سياق الأدلة قبل هذه الدراسة في السنوات الأخيرة تم إعادة قبول وجود طيف من مرض السل. النموذج الكلاسيكي للمرض هو حالة نشطة من العرض العرضي مع البلغم الإيجابي من الناحية البكتريولوجية، والذي يشار إليه الآن باسم المرض السريري. ضمن الطيف، تم قبول مرحلة دون سريرية (حيث لا يبلغ الناس عن الأعراض ولكن لديهم بلغم إيجابي من الناحية البكتريولوجية) على نطاق واسع، بسبب استطلاعات الانتشار باستخدام فحص التصوير الشعاعي للصدر بالإضافة إلى فحص الأعراض. في المتوسط، وجدت استطلاعات الانتشار هذه أن حوالي 50 ٪ من الأشخاص المصابين بالسل المعدي السائد يعانون من أمراض دون سريرية. هناك أيضًا حالة أخرى من الحد الأدنى من المرض، أو المرض غير المعدي، وهي أول نقطة في طيف المرض بعد التقدم من العدوى. لا يزال احتمال أو سرعة التقدم الطبيعي أو الانحدار أو استمرار الأفراد عبر هذا الطيف غير معروف. ونتيجة لذلك، كانت القدرة على التنبؤ بدقة بتأثير التدخلات محدودة. نظرًا لأن الأفراد المصابين بالسل الإيجابي للبكتيريا يتلقون الآن العلاج، فإن البيانات المعاصرة لإبلاغ التحولات المطلوبة محدودة للغاية. ومع ذلك، تم وصف عدد كبير من مجموعات المرضى في عصر ما قبل العلاج الكيميائي. حتى الآن، لم يتم تجميع هذه البيانات لإبلاغ المعلمات لوصف التاريخ الطبيعي لمرض السل. القيمة المضافة لهذه الدراسة قمنا بتجميع البيانات من الأدبيات التاريخية والمعاصرة لاستكشاف المسارات المتوقعة للأفراد عبر طيف مرض السل. اعتبرنا مجموعة من الأشخاص الذين يعانون من مرض إيجابي جراثيم منتشر، مع انقسام بنسبة 50/50 من الأشخاص الذين يعانون من مرض دون سريري وسريري عند خط الأساس. وجدنا أنه في غضون خمس سنوات، يتعافى 29.6 ٪ من الأشخاص من مرض السل، الذي يعرف بأنه لا توجد فرصة للتقدم إلى مرض نشط دون إعادة العدوى. ومع ذلك، نجد أيضًا أن 13.7 ٪ لا يزالون يقضون وقتًا معديًا في نهاية السنوات الخمس. تتوافق تقديراتنا للوفيات لمدة 10 سنوات ومدة الأعراض قبل العلاج مع القيم المعروفة والمقبولة. نظهر أيضًا أن الانحدار من المرض دون السريري يؤدي إلى وجود مخزون كبير من الأشخاص الذين يعانون من الحد الأدنى من المرض، والذين يمكنهم التعافي منهم بشكل دائم، ولكن يمكنهم أيضًا التقدم مرة أخرى إلى المرض دون السريري. تعني المسارات المتموجة التي تؤدي إلى الانحدار والتقدم أن 50.2 ٪ (41.1٪ -59 ٪) من الأفراد المصابين بمرض دون سريري سائد لا يعانون من أعراض على مدار خمس سنوات. وهذا يدل على أن المرض السريري ليس نتيجة سريعة أو حتمية للمرض دون السريري. الآثار المترتبة على الأدلة المتاحة مع هذه التقديرات القائمة على البيانات للمعلمات، يمكن الآن تقديم توقعات مستنيرة للقيمة النسبية لمعالجة الحد الأدنى أو دون السريري أو المرض السريري. بالنظر إلى الخزان المعروف للمرض دون السريري السائد ومساهمته في انتقاله، من المرجح أن يكون للجهود المبذولة لتشخيص وعلاج الأشخاص الذين يعانون من مراحل "مبكرة" من السل تأثير أكبر من الاستراتيجيات التي تستهدف المرض السريري، لا سيما على الأفراد الذين لم يتقدموا أبدًا إلى المرض السريري.

Translated Description (French)

Résumé Contexte Les enquêtes de prévalence ont révélé une charge importante de tuberculose subclinique (asymptomatique mais infectieuse), à partir de laquelle les individus peuvent progresser, régresser ou même persister dans un état de maladie chronique. Nous avons cherché à quantifier ces voies à travers le spectre de la tuberculose. Méthodes Nous avons créé un cadre déterministe de la tuberculose avec progression et régression entre trois états de la tuberculose pulmonaire : maladie minimale (non infectieuse), infraclinique et clinique (symptomatique et infectieuse). Nous avons estimé les fourchettes pour chaque paramètre en tenant compte de toutes les données d'une revue systématique dans un cadre bayésien, permettant une estimation quantitative des voies de la tuberculose. Constatations Vingt-deux études ont fourni des données provenant de 5942 personnes. Les résultats ont suggéré qu'après cinq ans, 39,5 %(intervalle d'incertitude à 95 %, IU, 31,4 % -47,3 %) des personnes atteintes d'une maladie subclinique prévalente à l'inclusion s'étaient rétablies après avoir régressé à une maladie minimale et 18,4 % (IU à 95 %, 13,7 %-24 %) étaient décédées de la tuberculose, laissant 14 % (IU à 95 %, 10,1 % - 18,6 %) des personnes encore atteintes d'une maladie infectieuse à cinq ans, et le reste avec une maladie minimale à risque de progression ultérieure. Au cours des cinq années, 50,2% (95%UI, 41,1%-59%) de la cohorte subclinique n'ont jamais développé de symptômes. Pour les personnes atteintes d'une maladie clinique au départ, 45,9 %(95 % UI, 38,9 % -52,1 %) et 19,8 % (95 % UI, 15,1 %-25,3 %) étaient respectivement décédées ou s'étaient rétablies de la tuberculose, le reste étant dans les trois états pathologiques ou ondulant entre eux. La mortalité à dix ans des personnes atteintes d'une maladie infectieuse prévalente non traitée était de 38 %. Interprétation Nos résultats montrent que pour les personnes atteintes d'une maladie subclinique, la maladie clinique classique n'est ni inévitable ni irréversible. En tant que tel, le recours au dépistage basé sur les symptômes signifie qu'une grande proportion de personnes atteintes d'une maladie infectieuse peut ne jamais être détectée. Financement du consortium de modélisation et d'analyse de la tuberculose et de la recherche en contexte du Conseil européen de la recherche Preuves avant cette étude Ces dernières années, l'existence d'un éventail de maladies tuberculeuses a été ré-acceptée. Le paradigme classique de la maladie est un état actif de présentation symptomatique avec expectoration bactériologiquement positive, maintenant appelée maladie clinique. Dans le spectre, une phase subclinique (où les gens ne signalent pas de symptômes mais ont des expectorations bactériologiquement positives) a été largement acceptée, en raison des enquêtes de prévalence utilisant le dépistage par radiographie thoracique en plus du dépistage des symptômes. En moyenne, ces enquêtes de prévalence ont révélé qu'environ 50 % des personnes atteintes de tuberculose infectieuse prévalente avaient une maladie subclinique. Il existe également un autre état de maladie minimale, ou maladie non infectieuse, qui est le point le plus précoce du spectre de la maladie après la progression de l'infection. La probabilité ou la vitesse de progression naturelle, de régression ou de persistance des individus dans ce spectre reste inconnue. En conséquence, la capacité à prédire avec précision l'impact des interventions a été limitée. Étant donné que les personnes atteintes de tuberculose bactériologiquement positive reçoivent maintenant un traitement, les données actuelles pour éclairer les transitions requises sont très limitées. Cependant, un grand nombre de cohortes de patients ont été décrites à l'ère de la pré-chimiothérapie. Jusqu'à présent, ces données n'ont pas été synthétisées pour éclairer les paramètres permettant de décrire l'histoire naturelle de la tuberculose. Valeur ajoutée de cette étude Nous avons synthétisé des données de la littérature historique et contemporaine pour explorer les trajectoires attendues des individus à travers le spectre de la tuberculose. Nous avons considéré une cohorte de personnes atteintes d'une maladie bactériologiquement positive prévalente, avec une répartition 50/50 des personnes atteintes d'une maladie subclinique et clinique au départ. Nous avons constaté que dans les cinq ans, 29,6 % des personnes se rétablissent de la tuberculose, définie comme aucune chance de progresser vers une maladie active sans réinfection. Cependant, nous constatons également que 13,7 % passent encore du temps contagieux à la fin des cinq années. Nos estimations de la mortalité à 10 ans et de la durée des symptômes avant le traitement étaient conformes aux valeurs connues et acceptées. Nous montrons également que la régression d'une maladie subclinique entraîne un grand réservoir de personnes atteintes d'une maladie minimale, dont elles peuvent se rétablir définitivement, mais peuvent également évoluer à nouveau vers une maladie subclinique. Les voies ondulatoires qui conduisent à la régression et à la progression signifient que 50,2 % (41,1 %-59 %) des personnes atteintes d'une maladie subclinique prévalente ne présentent aucun symptôme au cours des cinq années. Cela montre que la maladie clinique n'est ni une conséquence rapide ni inévitable d'une maladie subclinique. Implications des preuves disponibles Avec ces estimations des paramètres basées sur les données, des projections éclairées de la valeur relative de la prise en charge des maladies minimales, subcliniques ou cliniques peuvent maintenant être fournies. Compte tenu du réservoir connu de la maladie subclinique prévalente et de sa contribution à la transmission, les efforts visant à diagnostiquer et à traiter les personnes aux stades « précoces » de la tuberculose auront probablement un impact plus important que les stratégies ciblant la maladie clinique, en particulier sur les personnes qui n'auraient jamais progressé vers la maladie clinique.

Translated Description (Spanish)

Resumen Antecedentes Las encuestas de prevalencia han encontrado una carga sustancial de TB subclínica (asintomática pero infecciosa), a partir de la cual los individuos pueden progresar, retroceder o incluso persistir en un estado de enfermedad crónica. Nuestro objetivo era cuantificar estas vías en todo el espectro de la enfermedad de TB. Métodos Creamos un marco determinista de la enfermedad de TB con progresión y regresión entre tres estados de la enfermedad de TB pulmonar: enfermedad mínima (no infecciosa), subclínica y clínica (sintomática e infecciosa). Estimamos los rangos para cada parámetro considerando todos los datos de una revisión sistemática en un marco bayesiano, lo que permitió la estimación cuantitativa de las vías de la enfermedad de TB. Hallazgos Veintidós estudios aportaron datos de 5942 individuos. Los resultados sugirieron que, después de cinco años, el 39.5%(intervalo de incertidumbre del 95%, IU, 31.4% -47.3%) de los individuos con enfermedad subclínica prevalente al inicio del estudio se habían recuperado después de la regresión a la enfermedad mínima y el 18.4%(95%IU, 13.7%-24%) había muerto de TB, dejando al 14%(95%IU, 10.1%- 18.6%) de los individuos todavía con enfermedad infecciosa a los cinco años, y el resto con enfermedad mínima en riesgo de progresión adicional. En el transcurso de cinco años, el 50,2% (95%UI, 41,1%-59%) de la cohorte subclínica nunca desarrolló síntomas. Para aquellos con enfermedad clínica al inicio del estudio, el 45,9% (95%UI, 38,9%-52,1%) y el 19,8% (95%UI, 15,1% -25,3%) habían muerto o se habían recuperado de la TB, respectivamente, con el resto en, o ondulado entre, los tres estados de enfermedad. La mortalidad a diez años de las personas con enfermedad infecciosa prevalente no tratada fue del 38%. Interpretación Nuestros resultados muestran que para las personas con enfermedad subclínica, la enfermedad clínica clásica no es ni inevitable ni irreversible. Como tal, la dependencia de la detección basada en los síntomas significa que una gran proporción de personas con enfermedades infecciosas nunca pueden ser detectadas. Financiación del Consorcio de Modelización y Análisis de la Tuberculosis y del Consejo Europeo de Investigación Research in Context Evidence antes de este estudio En los últimos años se ha vuelto a aceptar la existencia de un espectro de la enfermedad de la tuberculosis. El paradigma clásico de la enfermedad es un estado activo de presentación sintomática con esputo bacteriológicamente positivo, ahora denominado enfermedad clínica. Dentro del espectro, se ha aceptado ampliamente una fase subclínica (donde las personas no informan síntomas pero tienen esputo bacteriológicamente positivo), debido a las encuestas de prevalencia que utilizan el cribado por radiografía de tórax además del cribado de síntomas. En promedio, estas encuestas de prevalencia han encontrado que alrededor del 50% de las personas con TB infecciosa prevalente tenían una enfermedad subclínica. También hay otro estado de enfermedad mínima, o enfermedad no infecciosa, que es el punto más temprano en el espectro de la enfermedad después de la progresión de la infección. La probabilidad o velocidad de progresión natural, regresión o persistencia de los individuos en todo este espectro sigue siendo desconocida. Como consecuencia, la capacidad de predecir con precisión el impacto de las intervenciones ha sido limitada. A medida que las personas con TB bacteriológicamente positiva ahora reciben tratamiento, los datos contemporáneos para informar las transiciones requeridas son muy limitados. Sin embargo, se describió un gran número de cohortes de pacientes en la era previa a la quimioterapia. Hasta ahora, estos datos no se han sintetizado para informar los parámetros que describen la historia natural de la enfermedad de tuberculosis. Valor añadido de este estudio: sintetizamos datos de la literatura histórica y contemporánea para explorar las trayectorias esperadas de las personas en todo el espectro de la enfermedad de TB. Consideramos una cohorte de personas con enfermedad bacteriológicamente positiva prevalente, con una división 50/50 de personas con enfermedad subclínica y clínica al inicio del estudio. Descubrimos que, en un plazo de cinco años, el 29,6% de las personas se recuperan de la tuberculosis, definida como la falta de posibilidades de progresar a una enfermedad activa sin reinfección. Sin embargo, también encontramos que el 13,7% todavía está pasando tiempo infeccioso al final de los cinco años. Nuestras estimaciones para la mortalidad a 10 años y la duración de los síntomas antes del tratamiento se alinearon con los valores conocidos y aceptados. También mostramos que la regresión de la enfermedad subclínica da como resultado un gran reservorio de personas con enfermedad mínima, de la cual pueden recuperarse permanentemente, pero también pueden progresar nuevamente a enfermedad subclínica. Las vías onduladas que conducen a la regresión y la progresión significan que el 50,2% (41,1%-59%) de las personas con enfermedad subclínica prevalente no experimentan síntomas en el transcurso de cinco años. Esto demuestra que la enfermedad clínica no es un resultado rápido ni inevitable de la enfermedad subclínica. Implicaciones de la evidencia disponible Con estas estimaciones de parámetros basadas en datos, ahora se pueden proporcionar proyecciones informadas del valor relativo de abordar enfermedades mínimas, subclínicas o clínicas. Dado el reservorio conocido de enfermedades subclínicas prevalentes y su contribución a la transmisión, es probable que los esfuerzos para diagnosticar y tratar a las personas con etapas "tempranas" de TB tengan un impacto mayor que las estrategias dirigidas a la enfermedad clínica, particularmente en personas que nunca habrían progresado a la enfermedad clínica.

Files

2021.09.13.21263499.full.pdf.pdf

Files (2.1 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:77af0df57599128a61d767de663e5168
2.1 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
التاريخ الطبيعي لمرض السل - توليف للبيانات لقياس التقدم والانحدار عبر الطيف
Translated title (French)
L'histoire naturelle de la tuberculose - une synthèse de données pour quantifier la progression et la régression à travers le spectre
Translated title (Spanish)
La historia natural de la enfermedad de TB: una síntesis de datos para cuantificar la progresión y la regresión en todo el espectro

Identifiers

Other
https://openalex.org/W3199692515
DOI
10.1101/2021.09.13.21263499

Is supplement to
https://openalex.org/W81046588 (Other)
https://openalex.org/W4212763437 (Other)
https://openalex.org/W4210397997 (Other)
https://openalex.org/W4206182164 (Other)
https://openalex.org/W3148222271 (Other)
https://openalex.org/W2799349880 (Other)
https://openalex.org/W2374354250 (Other)
https://openalex.org/W2023982075 (Other)
https://openalex.org/W1952985933 (Other)
https://openalex.org/W1487238353 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Zimbabwe

References

  • https://openalex.org/W1969623044
  • https://openalex.org/W1996629072
  • https://openalex.org/W2040957894
  • https://openalex.org/W2042680533
  • https://openalex.org/W2050539066
  • https://openalex.org/W2104101804
  • https://openalex.org/W2121258698
  • https://openalex.org/W2138041013
  • https://openalex.org/W2141183179
  • https://openalex.org/W2158794355
  • https://openalex.org/W2183095170
  • https://openalex.org/W2514983845
  • https://openalex.org/W2767109468
  • https://openalex.org/W2796838788
  • https://openalex.org/W2916222812
  • https://openalex.org/W3048281797
  • https://openalex.org/W3087646693
  • https://openalex.org/W3104485105
  • https://openalex.org/W3124113197
  • https://openalex.org/W3148142704
  • https://openalex.org/W4210627381
  • https://openalex.org/W4210699850
  • https://openalex.org/W4300680280