Published May 22, 2024
| Version v1
Publication
Open
Cysteinyl leukotriene receptor-1 as a potential target for host-directed therapy during chronic schistosomiasis in murine model
Creators
- 1. International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology
- 2. South African Medical Research Council
- 3. University of Cape Town
- 4. Cairo University
- 5. Ministry of Scientific Research and Innovation
- 6. Wellcome Centre for Infectious Diseases Research in Africa
Description
Schistosomiasis remains the most devastating neglected tropical disease, affecting over 240 million people world-wide. The disease is caused by the eggs laid by mature female worms that are trapped in host's tissues, resulting in chronic Th2 driven fibrogranulmatous pathology. Although the disease can be treated with a relatively inexpensive drug, praziquantel (PZQ), re-infections remain a major problem in endemic areas. There is a need for new therapeutic drugs and alternative drug treatments for schistosomiasis. The current study hypothesized that cysteinyl leukotrienes (cysLTs) could mediate fibroproliferative pathology during schistosomiasis. Cysteinyl leukotrienes (cysLTs) are potent lipid mediators that are known to be key players in inflammatory diseases, such as asthma and allergic rhinitis. The present study aimed to investigate the role of cysLTR1 during experimental acute and chronic schistosomiasis using cysLTR1 -/- mice, as well as the use of cysLTR1 inhibitor (Montelukast) to assess immune responses during chronic Schistosoma mansoni infection. Mice deficient of cysLTR1 and littermate control mice were infected with either high or low dose of Schistosoma mansoni to achieve chronic or acute schistosomiasis, respectively. Hepatic granulomatous inflammation, hepatic fibrosis and IL-4 production in the liver was significantly reduced in mice lacking cysLTR1 during chronic schistosomiasis, while reduced liver pathology was observed during acute schistosomiasis. Pharmacological blockade of cysLTR1 using montelukast in combination with PZQ reduced hepatic inflammation and parasite egg burden in chronically infected mice. Combination therapy led to the expansion of Tregs in chronically infected mice. We show that the disruption of cysLTR1 is dispensable for host survival during schistosomiasis, suggesting an important role cysLTR1 may play during early immunity against schistosomiasis. Our findings revealed that the combination of montelukast and PZQ could be a potential prophylactic treatment for chronic schistosomiasis by reducing fibrogranulomatous pathology in mice. In conclusion, the present study demonstrated that cysLTR1 is a potential target for host-directed therapy to ameliorate fibrogranulomatous pathology in the liver during chronic and acute schistosomiasis in mice.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
لا يزال داء البلهارسيات أكثر الأمراض المدارية المهملة تدميرًا، حيث يؤثر على أكثر من 240 مليون شخص في جميع أنحاء العالم. يحدث المرض بسبب البويضات التي تضعها الديدان الأنثوية الناضجة المحاصرة في أنسجة المضيف، مما يؤدي إلى أمراض ليفية حبيبية مزمنة مدفوعة بالثاني. على الرغم من أنه يمكن علاج المرض بدواء غير مكلف نسبيًا، برازيكوانتيل (PZQ)، إلا أن إعادة العدوى لا تزال مشكلة رئيسية في المناطق الموبوءة. هناك حاجة إلى أدوية علاجية جديدة وعلاجات بديلة للبلهارسيا. افترضت الدراسة الحالية أن ليوكوترايينات السيستينيل (cysLTs) يمكن أن تتوسط في علم الأمراض التكاثري الليفي أثناء داء البلهارسيات. سيستينيل ليوكوترين (cysLTs) هي وسطاء دهنيات قوية معروفة بأنها لاعب رئيسي في الأمراض الالتهابية، مثل الربو والتهاب الأنف التحسسي. تهدف هذه الدراسة إلى التحقيق في دور cysLTR1 أثناء داء البلهارسيات الحاد والمزمن التجريبي باستخدام الفئران cysLTR1 -/-، بالإضافة إلى استخدام مثبط cysLTR1 (Montelukast) لتقييم الاستجابات المناعية أثناء عدوى البلهارسيا المانسونية المزمنة. أصيبت الفئران التي تعاني من نقص في cysLTR1 وفئران التحكم في الفئران بجرعة عالية أو منخفضة من البلهارسيا المانسونية لتحقيق البلهارسيا المزمنة أو الحادة، على التوالي. تم تقليل الالتهاب الحبيبي الكبدي والتليف الكبدي وإنتاج IL -4 في الكبد بشكل كبير في الفئران التي تفتقر إلى cysLTR1 أثناء داء البلهارسيات المزمن، في حين لوحظ انخفاض أمراض الكبد أثناء داء البلهارسيات الحاد. الحصار الدوائي لـ cysLTR1 باستخدام مونتيلوكاست بالاشتراك مع PZQ يقلل من الالتهاب الكبدي وعبء البيض الطفيلي في الفئران المصابة بالعدوى المزمنة. أدى العلاج المركب إلى توسع Tregs في الفئران المصابة بالعدوى المزمنة. نظهر أن اضطراب cysLTR1 يمكن الاستغناء عنه لبقاء المضيف أثناء داء البلهارسيات، مما يشير إلى دور مهم قد يلعبه cysLTR1 أثناء المناعة المبكرة ضد داء البلهارسيات. كشفت النتائج التي توصلنا إليها أن الجمع بين مونتيلوكاست و PZQ يمكن أن يكون علاجًا وقائيًا محتملاً لداء البلهارسيات المزمن عن طريق تقليل أمراض الورم الحبيبي الليفي في الفئران. في الختام، أظهرت الدراسة الحالية أن cysLTR1 هو هدف محتمل للعلاج الموجه من المضيف لتحسين أمراض الورم الحبيبي الليفي في الكبد أثناء داء البلهارسيات المزمن والحاد في الفئران.Translated Description (French)
La schistosomiase reste la maladie tropicale négligée la plus dévastatrice, affectant plus de 240 millions de personnes dans le monde. La maladie est causée par les œufs pondus par des vers femelles matures qui sont piégés dans les tissus de l'hôte, ce qui entraîne une pathologie fibrogranulmateuse chronique induite par Th2. Bien que la maladie puisse être traitée avec un médicament relativement peu coûteux, le praziquantel (PZQ), les réinfections restent un problème majeur dans les zones endémiques. Il existe un besoin de nouveaux médicaments thérapeutiques et de traitements médicamenteux alternatifs pour la schistosomiase. La présente étude a émis l'hypothèse que les cystéinyl leucotriènes (cysLT) pourraient médier la pathologie fibroproliférative au cours de la schistosomiase. Les cystéinyl leucotriènes (cysLT) sont de puissants médiateurs lipidiques connus pour être des acteurs clés des maladies inflammatoires, telles que l'asthme et la rhinite allergique. La présente étude visait à étudier le rôle de cysLTR1 au cours de la schistosomiase aiguë et chronique expérimentale en utilisant des souris cysLTR1 -/-, ainsi que l'utilisation d'un inhibiteur de cysLTR1 (Montelukast) pour évaluer les réponses immunitaires lors d'une infection chronique à Schistosoma mansoni. Des souris déficientes en cysLTR1 et des souris témoins ont été infectées par une dose élevée ou faible de Schistosoma mansoni pour obtenir une schistosomiase chronique ou aiguë, respectivement. L'inflammation granulomateuse hépatique, la fibrose hépatique et la production d'IL-4 dans le foie ont été significativement réduites chez les souris dépourvues de cysLTR1 au cours de la schistosomiase chronique, tandis qu'une pathologie hépatique réduite a été observée au cours de la schistosomiase aiguë. Le blocage pharmacologique de la cysLTR1 à l'aide du montélukast en association avec le PZQ a réduit l'inflammation hépatique et la charge d'œufs parasites chez les souris infectées de manière chronique. La thérapie combinée a conduit à l'expansion des Tregs chez les souris infectées de manière chronique. Nous montrons que la perturbation de cysLTR1 est dispensable pour la survie de l'hôte pendant la schistosomiase, ce qui suggère un rôle important que cysLTR1 peut jouer pendant l'immunité précoce contre la schistosomiase. Nos résultats ont révélé que l'association du montélukast et du PZQ pourrait être un traitement prophylactique potentiel de la schistosomiase chronique en réduisant la pathologie fibrogranulomateuse chez la souris. En conclusion, la présente étude a démontré que cysLTR1 est une cible potentielle pour le traitement dirigé par l'hôte pour améliorer la pathologie fibrogranulomateuse dans le foie au cours de la schistosomiase chronique et aiguë chez la souris.Translated Description (Spanish)
La esquistosomiasis sigue siendo la enfermedad tropical desatendida más devastadora, afectando a más de 240 millones de personas en todo el mundo. La enfermedad es causada por los huevos puestos por gusanos hembra maduros que están atrapados en los tejidos del huésped, lo que resulta en una patología fibrogranulmatosa crónica impulsada por Th2. Aunque la enfermedad se puede tratar con un fármaco relativamente barato, el prazicuantel (PZQ), las reinfecciones siguen siendo un problema importante en las zonas endémicas. Existe la necesidad de nuevos fármacos terapéuticos y tratamientos farmacológicos alternativos para la esquistosomiasis. El presente estudio planteó la hipótesis de que los cisteinil leucotrienos (cysLT) podrían mediar la patología fibroproliferativa durante la esquistosomiasis. Los cisteinil leucotrienos (cysLT) son potentes mediadores lipídicos que se sabe que son actores clave en enfermedades inflamatorias, como el asma y la rinitis alérgica. El presente estudio tuvo como objetivo investigar el papel de cysLTR1 durante la esquistosomiasis aguda y crónica experimental utilizando ratones cysLTR1 -/-, así como el uso del inhibidor de cysLTR1 (Montelukast) para evaluar las respuestas inmunitarias durante la infección crónica por Schistosoma mansoni. Los ratones deficientes de cysLTR1 y los ratones de control de camada se infectaron con dosis altas o bajas de Schistosoma mansoni para lograr esquistosomiasis crónica o aguda, respectivamente. La inflamación granulomatosa hepática, la fibrosis hepática y la producción de IL-4 en el hígado se redujeron significativamente en ratones que carecían de cysLTR1 durante la esquistosomiasis crónica, mientras que se observó una reducción de la patología hepática durante la esquistosomiasis aguda. El bloqueo farmacológico de cysLTR1 usando montelukast en combinación con PZQ redujo la inflamación hepática y la carga de huevos del parásito en ratones infectados crónicamente. La terapia de combinación condujo a la expansión de Tregs en ratones infectados crónicamente. Mostramos que la interrupción de cysLTR1 es prescindible para la supervivencia del huésped durante la esquistosomiasis, lo que sugiere un papel importante que cysLTR1 puede desempeñar durante la inmunidad temprana contra la esquistosomiasis. Nuestros hallazgos revelaron que la combinación de montelukast y PZQ podría ser un posible tratamiento profiláctico para la esquistosomiasis crónica al reducir la patología fibrogranulomatosa en ratones. En conclusión, el presente estudio demostró que cysLTR1 es un objetivo potencial para la terapia dirigida al huésped para mejorar la patología fibrogranulomatosa en el hígado durante la esquistosomiasis crónica y aguda en ratones.Files
pdf.pdf
Files
(6.4 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:0b42a0b45280170977941471fb45befa
|
6.4 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- مستقبلات لوكوترين السيستينيل -1 كهدف محتمل للعلاج الموجه من المضيف أثناء داء البلهارسيات المزمن في نموذج الفئران
- Translated title (French)
- Le récepteur-1 de la cystéinyl leucotriène comme cible potentielle pour le traitement dirigé par l'hôte pendant la schistosomiase chronique dans un modèle murin
- Translated title (Spanish)
- Receptor 1 de cisteinil leucotrieno como diana potencial para la terapia dirigida al huésped durante la esquistosomiasis crónica en modelo murino
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4398218693
- DOI
- 10.3389/fimmu.2024.1279043
References
- https://openalex.org/W1432337274
- https://openalex.org/W1481064010
- https://openalex.org/W1489577538
- https://openalex.org/W1507266487
- https://openalex.org/W1523800390
- https://openalex.org/W1578877546
- https://openalex.org/W1591414362
- https://openalex.org/W1757511072
- https://openalex.org/W1906468352
- https://openalex.org/W1936798053
- https://openalex.org/W1970705997
- https://openalex.org/W1974783945
- https://openalex.org/W1985979370
- https://openalex.org/W1999287819
- https://openalex.org/W2009640513
- https://openalex.org/W2031381742
- https://openalex.org/W2036322615
- https://openalex.org/W2041354200
- https://openalex.org/W2042134520
- https://openalex.org/W2053923770
- https://openalex.org/W2061144263
- https://openalex.org/W2062011675
- https://openalex.org/W2062997740
- https://openalex.org/W2069961306
- https://openalex.org/W2077021145
- https://openalex.org/W2087584115
- https://openalex.org/W2096768293
- https://openalex.org/W2096789558
- https://openalex.org/W2102189561
- https://openalex.org/W2103481898
- https://openalex.org/W2111873809
- https://openalex.org/W2114145532
- https://openalex.org/W2114231746
- https://openalex.org/W2116594128
- https://openalex.org/W2117636466
- https://openalex.org/W2124700037
- https://openalex.org/W2125587250
- https://openalex.org/W2141015240
- https://openalex.org/W2146319740
- https://openalex.org/W2147361992
- https://openalex.org/W2148149229
- https://openalex.org/W2160748953
- https://openalex.org/W2161144971
- https://openalex.org/W2162834726
- https://openalex.org/W2165578318
- https://openalex.org/W2166559145
- https://openalex.org/W2171451814
- https://openalex.org/W2171770826
- https://openalex.org/W2178531279
- https://openalex.org/W2326772914
- https://openalex.org/W2404430635
- https://openalex.org/W2469963302
- https://openalex.org/W2626246102
- https://openalex.org/W2748966365
- https://openalex.org/W2899116121
- https://openalex.org/W2905257572
- https://openalex.org/W2969826153
- https://openalex.org/W2996921182
- https://openalex.org/W3011692913
- https://openalex.org/W3038920357
- https://openalex.org/W3093988254
- https://openalex.org/W4226167969
- https://openalex.org/W4250457404
- https://openalex.org/W4313305992