In silico Analysis of the Structural Properties of PSMA and its Energetic Relationship with Zn as Cofactor
Creators
- 1. Universidad Nacional Autónoma de México
- 2. Universidad Autónoma del Estado de México
Description
The prostate-specific membrane antigen (PSMA) is a 100 kDa type II transmembrane glycoprotein with enzymatic activity similar to the family of zinc-dependent exopeptidases. This protein is of great medical and pharmacological interest as overexpression in prostate cells is related to the progression of prostate cancer; therefore, it represents an important target for the design of radiopharmaceuticals. The presence of two Zn2+ ions in the active site is crucial to the enzymatic activity and the design of high-affinity inhibitors. The amino acid residues coordinating these ions are highly conserved in PSMA orthologs from plants to mammals, and site-mutagenesis assays of these residues show a loss of enzymatic function or reduction of the kinetic parameters. In the present work, we performed molecular dynamics simulation of PSMA with the purpose of characterizing it energetically and structurally. We elucidated the differences of PSMA with its two Zn+2 ions as cofactors and without them in the free energy profile, and in four structural parameters: root mean square deviations and root mean square fluctuations by atom and amino acid residue, radius of gyration, and solvent accessible surface area.
Translated Descriptions
Translated Description (Arabic)
المستضد الغشائي الخاص بالبروستاتا (PSMA) هو بروتين سكري عبر الغشاء من النوع الثاني 100 كيلو دالتون مع نشاط إنزيمي مشابه لعائلة الببتيدات الخارجية المعتمدة على الزنك. هذا البروتين له أهمية طبية ودوائية كبيرة حيث يرتبط التعبير المفرط في خلايا البروستاتا بتطور سرطان البروستاتا ؛ وبالتالي، فإنه يمثل هدفًا مهمًا لتصميم المستحضرات الصيدلانية المشعة. وجود اثنين من أيوناتZn2 + في الموقع النشط أمر بالغ الأهمية للنشاط الأنزيمي وتصميم مثبطات عالية التقارب. يتم الحفاظ على بقايا الأحماض الأمينية التي تنسق هذه الأيونات بشكل كبير في تقويم العظام PSMA من النباتات إلى الثدييات، وتظهر فحوصات الطفرات في الموقع لهذه البقايا فقدانًا للوظيفة الأنزيمية أو انخفاضًا في المعلمات الحركية. في العمل الحالي، أجرينا محاكاة ديناميكية جزيئية لـ PSMA بهدف توصيفها بنشاط وهيكلية. لقد أوضحنا اختلافات PSMA مع أيوني Zn+2 كعاملين مساعدين وبدونهما في ملف تعريف الطاقة الحرة، وفي أربعة معلمات هيكلية: الانحرافات المربعة لمتوسط الجذر والتقلبات المربعة لمتوسط الجذر حسب بقايا الذرة والأحماض الأمينية، ونصف قطر الدوران، ومساحة السطح التي يمكن الوصول إليها بالمذيبات.Translated Description (French)
L'antigène membranaire prostatique spécifique (PSMA) est une glycoprotéine transmembranaire de type II de 100 kDa avec une activité enzymatique similaire à la famille des exopeptidases dépendantes du zinc. Cette protéine est d'un grand intérêt médical et pharmacologique car la surexpression dans les cellules de la prostate est liée à la progression du cancer de la prostate ; par conséquent, elle représente une cible importante pour la conception de produits radiopharmaceutiques. La présence de deux ions Zn2+ dans le site actif est cruciale pour l'activité enzymatique et la conception d'inhibiteurs de haute affinité. Les résidus d'acides aminés coordonnant ces ions sont hautement conservés dans les orthologues PSMA des plantes aux mammifères, et les tests de mutagenèse sur site de ces résidus montrent une perte de fonction enzymatique ou une réduction des paramètres cinétiques. Dans le présent travail, nous avons effectué une simulation de la dynamique moléculaire du PSMA dans le but de le caractériser énergétiquement et structurellement. Nous avons élucidé les différences du PSMA avec ses deux ions Zn+2 en tant que cofacteurs et sans eux dans le profil d'énergie libre, et dans quatre paramètres structurels : déviations quadratiques moyennes et fluctuations quadratiques moyennes par atome et résidu d'acide aminé, rayon de giration et surface accessible au solvant.Translated Description (Spanish)
El antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA) es una glicoproteína transmembrana de tipo II de 100 kDa con actividad enzimática similar a la familia de las exopeptidasas dependientes de zinc. Esta proteína es de gran interés médico y farmacológico ya que la sobreexpresión en las células de la próstata está relacionada con la progresión del cáncer de próstata; por lo tanto, representa un objetivo importante para el diseño de radiofármacos. La presencia de dos iones Zn2+ en el sitio activo es crucial para la actividad enzimática y el diseño de inhibidores de alta afinidad. Los residuos de aminoácidos que coordinan estos iones están altamente conservados en los ortólogos de PSMA de plantas a mamíferos, y los ensayos de mutagénesis en el sitio de estos residuos muestran una pérdida de función enzimática o reducción de los parámetros cinéticos. En el presente trabajo, realizamos una simulación de dinámica molecular de PSMA con el propósito de caracterizarlo energética y estructuralmente. Se dilucidaron las diferencias de PSMA con sus dos iones Zn+2 como cofactores y sin ellos en el perfil de energía libre, y en cuatro parámetros estructurales: desviaciones cuadráticas medias y fluctuaciones cuadráticas medias por átomo y residuo de aminoácido, radio de giro y área de superficie accesible al disolvente.Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- في سيليكو تحليل الخصائص الهيكلية لـ PSMA وعلاقتها النشطة مع الزنك كعامل مساعد
- Translated title (French)
- Analyse in silico des propriétés structurelles du PSMA et de sa relation énergétique avec le Zn en tant que cofacteur
- Translated title (Spanish)
- Análisis in silico de las propiedades estructurales del PSMA y su relación energética con el Zn como cofactor
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2944009229
- DOI
- 10.15415/jnp.2018.61020
References
- https://openalex.org/W2765206900