Published May 13, 2020
| Version v1
Publication
Open
Molecular diagnosis in recessive pediatric neurogenetic disease can help reduce disease recurrence in families
Creators
- 1. National Research Centre
- 2. University of California, San Diego
- 3. Howard Hughes Medical Institute
- 4. Children's Institute
Description
The causes for thousands of individually rare recessive diseases have been discovered since the adoption of next generation sequencing (NGS). Following the molecular diagnosis in older children in a family, parents could use this information to opt for fetal genotyping in subsequent pregnancies, which could inform decisions about elective termination of pregnancy. The use of NGS diagnostic sequencing in families has not been demonstrated to yield benefit in subsequent pregnancies to reduce recurrence. Here we evaluated whether genetic diagnosis in older children in families supports reduction in recurrence of recessive neurogenetic disease.Retrospective study involving families with a child with a recessive pediatric brain disease (rPBD) that underwent NGS-based molecular diagnosis. Prenatal molecular testing was offered to couples in which a molecular diagnosis was made, to help couples seeking to prevent recurrence. With this information, families made decisions about elective termination. Pregnancies that were carried to term were assessed for the health of child and mother, and compared with historic recurrence risk of recessive disease.Between 2010 and 2016, 1172 families presented with a child a likely rPBD, 526 families received a molecular diagnosis, 91 families returned to the clinic with 101 subsequent pregnancies, and 84 opted for fetal genotyping. Sixty tested negative for recurrence for the biallelic mutation in the fetus, and all, except for one spontaneous abortion, carried to term, and were unaffected at follow-up. Of 24 that genotyped positive for the biallelic mutation, 16 were electively terminated, and 8 were carried to term and showed features of disease similar to that of the older affected sibling(s). Among the 101 pregnancies, disease recurrence in living offspring deviated from the expected 25% to the observed 12% ([95% CI 0·04 to 0·20], p = 0·011).Molecular diagnosis in an older child, coupled with prenatal fetal genotyping in subsequent pregnancies and genetic counselling, allows families to make informed decisions to reduce recessive neurogenetic disease recurrence.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
تم اكتشاف أسباب الآلاف من الأمراض المتنحية النادرة بشكل فردي منذ اعتماد تسلسل الجيل التالي (NGS). بعد التشخيص الجزيئي لدى الأطفال الأكبر سنًا في الأسرة، يمكن للوالدين استخدام هذه المعلومات لاختيار التنميط الجيني للجنين في حالات الحمل اللاحقة، والتي يمكن أن تسترشد بها القرارات المتعلقة بالإنهاء الاختياري للحمل. لم يثبت أن استخدام التسلسل التشخيصي لـ NGS في الأسر يحقق فائدة في حالات الحمل اللاحقة لتقليل التكرار. هنا قمنا بتقييم ما إذا كان التشخيص الوراثي لدى الأطفال الأكبر سنًا في الأسر يدعم الحد من تكرار المرض الوراثي العصبي المتنحي. دراسة استباقية تشمل العائلات التي لديها طفل مصاب بمرض دماغي متنحي للأطفال (rPBD) خضع لتشخيص جزيئي قائم على NGS. تم تقديم الاختبار الجزيئي قبل الولادة للأزواج الذين تم إجراء تشخيص جزيئي لهم، لمساعدة الأزواج الذين يسعون إلى منع التكرار. مع هذه المعلومات، اتخذت العائلات قرارات بشأن الإنهاء الاختياري. تم تقييم حالات الحمل التي تم إجراؤها حتى النهاية من أجل صحة الطفل والأم، ومقارنة بخطر التكرار التاريخي للأمراض المتنحية. بين عامي 2010 و 2016، قدمت 1172 عائلة مع طفل من المحتمل أن يكون مصابًا باضطراب ما بعد الولادة، وتلقت 526 عائلة تشخيصًا جزيئيًا، وعادت 91 عائلة إلى العيادة مع 101 حالة حمل لاحقة، واختارت 84 عائلة التنميط الجيني للجنين. كانت نتيجة اختبار الستين سلبية لتكرار الطفرة ثنائية الأليل في الجنين، وجميعها، باستثناء إجهاض عفوي واحد، تم نقلها حتى النهاية، ولم تتأثر بالمتابعة. من بين 24 نمطًا وراثيًا إيجابيًا للطفرة ثنائية الأليل، تم إنهاء 16 اختيارياً، وتم نقل 8 إلى المصطلح وأظهرت سمات مرض مماثلة لتلك الخاصة بالشقيق (الأخوات) المتأثرين الأكبر سنًا. من بين 101 حالة حمل، انحرف تكرار المرض في النسل الحي عن النسبة المتوقعة البالغة 25 ٪ إلى 12 ٪ ([95 ٪ CI 0·04 to 0·20]، p = 0·011). يسمح التشخيص الجزيئي لدى الطفل الأكبر سنًا، إلى جانب التنميط الوراثي للجنين قبل الولادة في حالات الحمل اللاحقة والاستشارات الوراثية، للعائلات باتخاذ قرارات مستنيرة للحد من تكرار الأمراض العصبية الوراثية المتنحية.Translated Description (French)
Les causes de milliers de maladies récessives individuellement rares ont été découvertes depuis l'adoption du séquençage de nouvelle génération (NGS). Après le diagnostic moléculaire chez les enfants plus âgés d'une famille, les parents pourraient utiliser ces informations pour opter pour le génotypage fœtal lors des grossesses ultérieures, ce qui pourrait éclairer les décisions concernant l'interruption volontaire de grossesse. Il n'a pas été démontré que l'utilisation du séquençage diagnostique NGS dans les familles produisait des avantages lors des grossesses ultérieures pour réduire la récidive. Ici, nous avons évalué si le diagnostic génétique chez les enfants plus âgés dans les familles soutient la réduction de la récurrence de la maladie neurogénétique récessive. Étude rétrospective impliquant des familles avec un enfant atteint d'une maladie cérébrale pédiatrique récessive (rPBD) qui a fait l'objet d'un diagnostic moléculaire basé sur NGS. Des tests moléculaires prénataux ont été proposés aux couples chez lesquels un diagnostic moléculaire a été posé, pour aider les couples cherchant à prévenir la récidive. Avec ces informations, les familles ont pris des décisions concernant la résiliation facultative. Les grossesses qui ont été menées à terme ont été évaluées pour la santé de l'enfant et de la mère, et comparées au risque de récidive historique de maladie récessive. Entre 2010 et 2016, 1172 familles ont présenté à un enfant une DPBr probable, 526 familles ont reçu un diagnostic moléculaire, 91 familles sont retournées à la clinique avec 101 grossesses ultérieures et 84 ont opté pour le génotypage fœtal. Soixante ont été testés négatifs pour la récidive de la mutation biallélique chez le fœtus, et tous, à l'exception d'un avortement spontané, ont été portés à terme et n'ont pas été affectés lors du suivi. Sur 24 qui ont été génotypés positifs pour la mutation biallélique, 16 ont été terminés de manière élective et 8 ont été menés à terme et ont présenté des caractéristiques de maladie similaires à celles du ou des frères et sœurs plus âgés affectés. Parmi les 101 grossesses, la récidive de la maladie chez la progéniture vivante a dévié des 25 % attendus pour atteindre les 12 % observés ([IC à 95 % : 0,04 à 0,20], p =0,011). Le diagnostic moléculaire chez un enfant plus âgé, associé au génotypage fœtal prénatal lors des grossesses ultérieures et au conseil génétique, permet aux familles de prendre des décisions éclairées pour réduire la récidive récessive de la maladie neurogénétique.Translated Description (Spanish)
Las causas de miles de enfermedades recesivas individualmente raras se han descubierto desde la adopción de la secuenciación de próxima generación (NGS). Después del diagnóstico molecular en niños mayores de una familia, los padres podrían usar esta información para optar por el genotipado fetal en embarazos posteriores, lo que podría informar las decisiones sobre la interrupción electiva del embarazo. No se ha demostrado que el uso de la secuenciación diagnóstica de NGS en familias produzca beneficios en embarazos posteriores para reducir la recurrencia. Aquí evaluamos si el diagnóstico genético en niños mayores en familias apoya la reducción en la recurrencia de la enfermedad neurogenética recesiva. Estudio retrospectivo que involucra a familias con un niño con una enfermedad cerebral pediátrica recesiva (rPBD) que se sometió a un diagnóstico molecular basado en NGS. Se ofrecieron pruebas moleculares prenatales a las parejas en las que se realizó un diagnóstico molecular, para ayudar a las parejas que buscaban prevenir la recurrencia. Con esta información, las familias tomaron decisiones sobre la terminación electiva. Los embarazos que se llevaron a término se evaluaron para la salud del niño y la madre, y se compararon con el riesgo histórico de recurrencia de la enfermedad recesiva. Entre 2010 y 2016, 1172 familias presentaron a un niño un probable rPBD, 526 familias recibieron un diagnóstico molecular, 91 familias regresaron a la clínica con 101 embarazos posteriores y 84 optaron por el genotipado fetal. Sesenta dieron negativo en la recurrencia de la mutación bialélica en el feto, y todos, a excepción de un aborto espontáneo, llegaron a término y no se vieron afectados en el seguimiento. De 24 que fueron genotipados positivos para la mutación bialélica, 16 fueron terminados electivamente y 8 fueron llevados a término y mostraron características de enfermedad similares a las de los hermanos mayores afectados. Entre los 101 embarazos, la recurrencia de la enfermedad en la descendencia viva se desvió del 25% esperado al 12% observado ([IC 95% 0·04 a 0·20], p = 0·011). El diagnóstico molecular en un niño mayor, junto con el genotipado fetal prenatal en embarazos posteriores y el asesoramiento genético, permite a las familias tomar decisiones informadas para reducir la recurrencia recesiva de la enfermedad neurogenética.Files
s12920-020-0714-1.pdf
Files
(911.5 kB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:5076efe6bf11b2bfd98c7416da23e917
|
911.5 kB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- التشخيص الجزيئي في الأمراض العصبية الوراثية المتنحية للأطفال يمكن أن يساعد في الحد من تكرار المرض في الأسر
- Translated title (French)
- Le diagnostic moléculaire dans les maladies neurogénétiques pédiatriques récessives peut aider à réduire la récurrence de la maladie dans les familles
- Translated title (Spanish)
- El diagnóstico molecular en la enfermedad neurogenética pediátrica recesiva puede ayudar a reducir la recurrencia de la enfermedad en las familias
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W3027058563
- DOI
- 10.1186/s12920-020-0714-1
References
- https://openalex.org/W1177703901
- https://openalex.org/W1701211704
- https://openalex.org/W1764005853
- https://openalex.org/W1990725675
- https://openalex.org/W2045241738
- https://openalex.org/W2051978340
- https://openalex.org/W2055447796
- https://openalex.org/W2064200890
- https://openalex.org/W2071453038
- https://openalex.org/W2073094330
- https://openalex.org/W2084004249
- https://openalex.org/W2097903730
- https://openalex.org/W2109221324
- https://openalex.org/W2119818111
- https://openalex.org/W2130449728
- https://openalex.org/W2138956466
- https://openalex.org/W2149207286
- https://openalex.org/W2155994808
- https://openalex.org/W2356454710
- https://openalex.org/W2405784650
- https://openalex.org/W2513920725
- https://openalex.org/W2514594111
- https://openalex.org/W2519534621
- https://openalex.org/W2555545183
- https://openalex.org/W2560641002
- https://openalex.org/W2589261281
- https://openalex.org/W2625079038
- https://openalex.org/W2762779950
- https://openalex.org/W2765791048
- https://openalex.org/W2769391466
- https://openalex.org/W2770026599
- https://openalex.org/W2774456187
- https://openalex.org/W2789540041
- https://openalex.org/W2810107472
- https://openalex.org/W2949444664