Published December 1, 2022 | Version v1
Publication Open

A small molecule, C24H17ClN4O2S, inhibits the function of the type III secretion system in Salmonella Typhimurium

Creators

  • 1. Naresuan University
  • 2. National Science and Technology Development Agency
  • 3. National Center for Genetic Engineering and Biotechnology

Description

Salmonella enterica serovar Typhimurium (S. Typhimurium) causes gastroenteritis and diarrhea in humans and food-producing animals. The type III secretion system (T3SS) has been known to be a potent virulence mechanism by injecting effector proteins into the cytosol of host cells. S. Typhimurium encodes two T3SSs by Salmonella pathogenicity islands 1 and 2. Previous studies showed that T3SS shared a potent virulence mechanism and molecular structure among several gram-negative bacteria. Therefore, T3SS has been identified as an attractive target in the development of novel therapeutics for the treatment of bacterial infections. Several studies reported that small-molecule compounds are able to inhibit functions of bacterial T3SSs. A small molecule, C24H17ClN4O2S, has been shown the ability to inhibit the activity of Yersinia pestis T3SS ATPase, YscN, resulting to block the secretion of effector proteins. In this study, we studied the effects and mechanism for SPI-1 T3SS inhibition of this compound in S. Typhimurium.We demonstrated that this compound prohibited the secretion of effector proteins from Salmonella via SPI-1 T3SS at 100 μM. As the result, bacterial invasion ability into epithelial cell cultures was reduced. In contrast with previous study, the C24H17ClN4O2S molecule did not inactivate the activity of SPI-1 T3SS ATPase, InvC, in Salmonella. However, we studied the global cellular effects of S. Typhimurium after being treated with this compound using a quantitative proteomic technique. These proteomic results showed that the main SPI-1 transcription regulator, InvF, and two effector proteins, SipA and SipC, were reduced in bacterial cells treated with the compound.It may explain that action of the small-molecule compound, C24H17ClN4O2S, for blocking the secretion of SPI-1 T3SS in Salmonella is through inhibition of SPI-1 regulator, InvF, expression. Further studies are necessary to identify specific mechanisms for inhibition between this small-compound and InvF SPI-1 regulator protein.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

تسبب السالمونيلا المعوية التيفيموريوم (S. التيفيموريوم) التهاب المعدة والأمعاء والإسهال لدى البشر والحيوانات المنتجة للغذاء. من المعروف أن نظام الإفراز من النوع الثالث (T3SS) هو آلية فوعة قوية عن طريق حقن البروتينات المستجيبة في الخلايا الخلوية للخلايا المضيفة. يقوم S. Typhimurium بتشفير اثنين من T3SSs بواسطة جزر السالمونيلا المسببة للأمراض 1 و 2. أظهرت الدراسات السابقة أن T3SS تشترك في آلية فوعة قوية وبنية جزيئية بين العديد من البكتيريا سالبة الجرام. لذلك، تم تحديد T3SS كهدف جذاب في تطوير علاجات جديدة لعلاج الالتهابات البكتيرية. أفادت العديد من الدراسات أن مركبات الجزيئات الصغيرة قادرة على تثبيط وظائف T3SSs البكتيرية. أظهر جزيء صغير، C24H17ClN4O2S، القدرة على تثبيط نشاط Yersinia pestis T3SS ATPase، YscN، مما يؤدي إلى منع إفراز البروتينات المستجيبة. في هذه الدراسة، درسنا تأثيرات وآلية تثبيط SPI -1 T3SS لهذا المركب في S. Typhimurium. لقد أثبتنا أن هذا المركب يحظر إفراز البروتينات المستجيبة من السالمونيلا عبر SPI -1 T3SS عند 100 ميكرومتر. ونتيجة لذلك، انخفضت قدرة الغزو البكتيري في مزارع الخلايا الظهارية. على عكس الدراسة السابقة، لم يعطل جزيء C24H17ClN4O2S نشاط SPI -1 T3SS ATPase، InvC، في السالمونيلا. ومع ذلك، درسنا التأثيرات الخلوية العالمية لـ S. Typhimurium بعد معالجته بهذا المركب باستخدام تقنية بروتينية كمية. أظهرت هذه النتائج البروتينية أن منظم النسخ SPI -1 الرئيسي، InvF، واثنين من البروتينات المستجيبة، SipA و SipC، تم تقليلها في الخلايا البكتيرية المعالجة بالمركب. قد يفسر ذلك أن عمل مركب الجزيء الصغير، C24H17ClN4O2S، لمنع إفراز SPI -1 T3SS في السالمونيلا هو من خلال تثبيط منظم SPI -1، InvF، التعبير. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد آليات محددة للتثبيط بين هذا المركب الصغير وبروتين منظم INFF SPI -1.

Translated Description (French)

Le sérovar de Salmonella enterica Typhimurium (S. Typhimurium) provoque une gastro-entérite et une diarrhée chez les humains et les animaux producteurs d'aliments. Le système de sécrétion de type III (T3SS) est connu pour être un puissant mécanisme de virulence en injectant des protéines effectrices dans le cytosol des cellules hôtes. S. Typhimurium code pour deux T3SS par les îlots de pathogénicité 1 et 2 de Salmonella. Des études antérieures ont montré que le T3SS partageait un mécanisme de virulence et une structure moléculaire puissants entre plusieurs bactéries gram-négatives. Par conséquent, le T3SS a été identifié comme une cible attrayante dans le développement de nouveaux traitements pour le traitement des infections bactériennes. Plusieurs études ont rapporté que les composés à petites molécules sont capables d'inhiber les fonctions des T3SS bactériens. Une petite molécule, C24H17ClN4O2S, s'est avérée capable d'inhiber l'activité de la Yersinia pestis T3SS ATPase, YscN, entraînant le blocage de la sécrétion de protéines effectrices. Dans cette étude, nous avons étudié les effets et le mécanisme d'inhibition SPI-1 T3SS de ce composé chez S. Typhimurium. Nous avons démontré que ce composé interdisait la sécrétion de protéines effectrices de Salmonella via SPI-1 T3SS à 100 μM. En conséquence, la capacité d'invasion bactérienne dans les cultures de cellules épithéliales a été réduite. Contrairement à l'étude précédente, la molécule C24H17ClN4O2S n'a pas inactivé l'activité de la SPI-1 T3SS ATPase, InvC, chez Salmonella. Cependant, nous avons étudié les effets cellulaires globaux de S. Typhimurium après avoir été traités avec ce composé en utilisant une technique protéomique quantitative. Ces résultats protéomiques ont montré que le principal régulateur de la transcription de SPI-1, InvF, et deux protéines effectrices, SipA et SipC, étaient réduits dans les cellules bactériennes traitées avec le composé. Cela peut expliquer que l'action du composé à petite molécule, C24H17ClN4O2S, pour bloquer la sécrétion de SPI-1 T3SS chez Salmonella passe par l'inhibition de l'expression du régulateur de SPI-1, InvF. D'autres études sont nécessaires pour identifier des mécanismes spécifiques d'inhibition entre ce petit composé et la protéine régulatrice InvF SPI-1.

Translated Description (Spanish)

La Salmonella enterica serovar Typhimurium (S. Typhimurium) causa gastroenteritis y diarrea en humanos y animales productores de alimentos. Se sabe que el sistema de secreción de tipo III (T3SS) es un potente mecanismo de virulencia al inyectar proteínas efectoras en el citosol de las células huésped. S. Typhimurium codifica dos T3SS por las islas de patogenicidad 1 y 2 de Salmonella. Estudios previos mostraron que T3SS compartía un potente mecanismo de virulencia y estructura molecular entre varias bacterias gramnegativas. Por lo tanto, T3SS se ha identificado como un objetivo atractivo en el desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento de infecciones bacterianas. Varios estudios informaron que los compuestos de moléculas pequeñas son capaces de inhibir las funciones de las T3SS bacterianas. Se ha demostrado que una molécula pequeña, C24H17ClN4O2S, tiene la capacidad de inhibir la actividad de la ATPasa T3SS de Yersinia pestis, YscN, lo que resulta en el bloqueo de la secreción de proteínas efectoras. En este estudio, estudiamos los efectos y el mecanismo para la inhibición de SPI-1 T3SS de este compuesto en S. Typhimurium. Demostramos que este compuesto prohibía la secreción de proteínas efectoras de Salmonella a través de SPI-1 T3SS a 100 μM. Como resultado, se redujo la capacidad de invasión bacteriana en cultivos de células epiteliales. En contraste con el estudio anterior, la molécula C24H17ClN4O2S no inactivó la actividad de SPI-1 T3SS ATPasa, InvC, en Salmonella. Sin embargo, estudiamos los efectos celulares globales de S. Typhimurium después de ser tratados con este compuesto utilizando una técnica proteómica cuantitativa. Estos resultados proteómicos mostraron que el principal regulador de la transcripción de SPI-1, InvF, y dos proteínas efectoras, SipA y SipC, se redujeron en las células bacterianas tratadas con el compuesto. Esto puede explicar que la acción del compuesto de molécula pequeña, C24H17ClN4O2S, para bloquear la secreción de SPI-1 T3SS en Salmonella sea a través de la inhibición de la expresión del regulador de SPI-1, InvF. Se necesitan más estudios para identificar mecanismos específicos de inhibición entre este compuesto pequeño y la proteína reguladora SPI-1 de InvF.

Files

s43141-022-00336-1.pdf

Files (1.5 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:d24a22f101ebb866fd33734a6b6785b9
1.5 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
جزيء صغير، C24H17ClN4O2S، يمنع وظيفة نظام الإفراز من النوع الثالث في السالمونيلا التيفيموريوم
Translated title (French)
Une petite molécule, C24H17ClN4O2S, inhibe la fonction du système de sécrétion de type III chez Salmonella Typhimurium
Translated title (Spanish)
Una molécula pequeña, C24H17ClN4O2S, inhibe la función del sistema de secreción tipo III en Salmonella Typhimurium

Identifiers

Other
https://openalex.org/W4224305457
DOI
10.1186/s43141-022-00336-1

Is supplement to
https://openalex.org/W2470108822 (Other)
https://openalex.org/W2145520740 (Other)
https://openalex.org/W2135562678 (Other)
https://openalex.org/W2135411083 (Other)
https://openalex.org/W2132644071 (Other)
https://openalex.org/W2111528365 (Other)
https://openalex.org/W2108337274 (Other)
https://openalex.org/W2099421377 (Other)
https://openalex.org/W1970386319 (Other)
https://openalex.org/W18673665 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Thailand

References

  • https://openalex.org/W1577548018
  • https://openalex.org/W1849830312
  • https://openalex.org/W1859832674
  • https://openalex.org/W1968846062
  • https://openalex.org/W1982679540
  • https://openalex.org/W1993474489
  • https://openalex.org/W1997119394
  • https://openalex.org/W1997479358
  • https://openalex.org/W1999003262
  • https://openalex.org/W2013604725
  • https://openalex.org/W2015150314
  • https://openalex.org/W2018271515
  • https://openalex.org/W2019936208
  • https://openalex.org/W2043981786
  • https://openalex.org/W2056525859
  • https://openalex.org/W2072283097
  • https://openalex.org/W2073376843
  • https://openalex.org/W2078347406
  • https://openalex.org/W2105246389
  • https://openalex.org/W2106604753
  • https://openalex.org/W2112820661
  • https://openalex.org/W2116137883
  • https://openalex.org/W2116275373
  • https://openalex.org/W2122351989
  • https://openalex.org/W2123484637
  • https://openalex.org/W2127611985
  • https://openalex.org/W2133462374
  • https://openalex.org/W2144264917
  • https://openalex.org/W2146098592
  • https://openalex.org/W2146606085
  • https://openalex.org/W2149305997
  • https://openalex.org/W2161513080
  • https://openalex.org/W2167730443
  • https://openalex.org/W2171196965
  • https://openalex.org/W2322189842
  • https://openalex.org/W2417053731
  • https://openalex.org/W2770922548
  • https://openalex.org/W2890538076
  • https://openalex.org/W2900697461
  • https://openalex.org/W2915239728
  • https://openalex.org/W2918069829
  • https://openalex.org/W2961678248
  • https://openalex.org/W2977210387
  • https://openalex.org/W3096899753