Published October 28, 2020 | Version v1
Publication Open

Global Absence and Targeting of Protective Immune States in Severe COVID-19.

Creators

  • 1. University of California, San Francisco
  • 2. Universidad Católica de Santa Fe
  • 3. Cardiovascular Institute Hospital
  • 4. Institute of Human Genetics
  • 5. Center for Neurosciences
  • 6. San Francisco General Hospital
  • 7. Pulmonary and Critical Care Associates
  • 8. University of California System

Description

Abstract While SARS-CoV-2 infection has pleiotropic and systemic effects in some patients, many others experience milder symptoms. We sought a holistic understanding of the severe/mild distinction in COVID-19 pathology, and its origins. We performed a wholeblood preserving single-cell analysis protocol to integrate contributions from all major cell types including neutrophils, monocytes, platelets, lymphocytes and the contents of serum. Patients with mild COVID-19 disease display a coordinated pattern of interferonstimulated gene (ISG) expression across every cell population and these cells are systemically absent in patients with severe disease. Severe COVID-19 patients also paradoxically produce very high anti-SARS-CoV-2 antibody titers and have lower viral load as compared to mild disease. Examination of the serum from severe patients demonstrates that they uniquely produce antibodies with multiple patterns of specificity against interferon-stimulated cells and that those antibodies functionally block the production of the mild disease-associated ISG-expressing cells. Overzealous and autodirected antibody responses pit the immune system against itself in many COVID-19 patients and this defines targets for immunotherapies to allow immune systems to provide viral defense.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

في حين أن عدوى فيروس كورونا 2 المرتبط بمتلازمة الجهاز التنفسي الحادة الوخيمة لها تأثيرات متعددة وجهازية في بعض المرضى، فإن العديد من الآخرين يعانون من أعراض أكثر اعتدالًا. سعينا إلى فهم شامل للتمييز الشديد/المعتدل في علم أمراض كوفيد-19، وأصوله. أجرينا بروتوكول تحليل أحادي الخلية يحافظ على الدم الكامل لدمج المساهمات من جميع أنواع الخلايا الرئيسية بما في ذلك العدلات والخلايا الأحادية والصفائح الدموية والخلايا الليمفاوية ومحتويات المصل. يظهر المرضى الذين يعانون من مرض كوفيد-19 الخفيف نمطًا منسقًا من التعبير الجيني المحفز للتداخل (ISG) عبر كل مجموعة من الخلايا وتكون هذه الخلايا غائبة بشكل منهجي في المرضى الذين يعانون من مرض شديد. ومن المفارقات أن مرضى كوفيد-19 الحادين ينتجون أيضًا تيترات عالية جدًا للأجسام المضادة لفيروس كورونا 2 المرتبط بمتلازمة الجهاز التنفسي الحادة الوخيمة ولديهم حمل فيروسي أقل مقارنة بالمرض الخفيف. يُظهر فحص المصل من المرضى المصابين بأمراض خطيرة أنهم ينتجون بشكل فريد أجسامًا مضادة ذات أنماط متعددة من الخصوصية ضد الخلايا المحفزة بالفيروسات وأن هذه الأجسام المضادة تمنع وظيفيًا إنتاج الخلايا المعتدلة المرتبطة بـ ISG. تعمل استجابات الأجسام المضادة المفرطة في الحماسة والموجهة ذاتيًا على تحريض الجهاز المناعي ضد نفسه في العديد من مرضى كوفيد-19 وهذا يحدد أهداف العلاجات المناعية للسماح للجهاز المناعي بتوفير الدفاع الفيروسي.

Translated Description (French)

Résumé Bien que l'infection par le SRAS-CoV-2 ait des effets pléiotropes et systémiques chez certains patients, de nombreux autres présentent des symptômes plus légers. Nous avons cherché une compréhension holistique de la distinction sévère/légère dans la pathologie de la COVID-19 et de ses origines. Nous avons effectué un protocole d'analyse unicellulaire de préservation du sang entier pour intégrer les contributions de tous les principaux types de cellules, y compris les neutrophiles, les monocytes, les plaquettes, les lymphocytes et le contenu du sérum. Les patients atteints de COVID-19 légère présentent un schéma coordonné d'expression du gène interféronstimulé (ISG) dans chaque population cellulaire et ces cellules sont systématiquement absentes chez les patients atteints de maladie grave. Les patients atteints de COVID-19 sévère produisent également paradoxalement des titres d'anticorps anti-SARS-CoV-2 très élevés et ont une charge virale inférieure à celle d'une maladie bénigne. L'examen du sérum de patients sévères démontre qu'ils produisent uniquement des anticorps avec de multiples modèles de spécificité contre les cellules stimulées par l'interféron et que ces anticorps bloquent fonctionnellement la production des cellules exprimant l'ISG associées à la maladie légère. Des réponses en anticorps trop zélées et autodirigées dressent le système immunitaire contre lui-même chez de nombreux patients atteints de COVID-19, ce qui définit des cibles pour les immunothérapies afin de permettre aux systèmes immunitaires de fournir une défense virale.

Translated Description (Spanish)

Resumen Si bien la infección por SARS-CoV-2 tiene efectos pleiotrópicos y sistémicos en algunos pacientes, muchos otros experimentan síntomas más leves. Buscamos una comprensión holística de la distinción grave/leve en la patología COVID-19 y sus orígenes. Realizamos un protocolo de análisis unicelular que preserva la sangre entera para integrar las contribuciones de todos los principales tipos de células, incluidos neutrófilos, monocitos, plaquetas, linfocitos y el contenido de suero. Los pacientes con enfermedad COVID-19 leve muestran un patrón coordinado de expresión de genes no estimulados por interferones (ISG) en todas las poblaciones celulares y estas células están ausentes sistémicamente en pacientes con enfermedad grave. Los pacientes graves con COVID-19 también producen paradójicamente títulos muy altos de anticuerpos anti-SARS-CoV-2 y tienen una carga viral más baja en comparación con la enfermedad leve. El examen del suero de pacientes graves demuestra que producen anticuerpos únicos con múltiples patrones de especificidad contra las células estimuladas por interferón y que esos anticuerpos bloquean funcionalmente la producción de las células leves que expresan ISG asociadas a la enfermedad. Las respuestas de anticuerpos excesivas y autodirigidas enfrentan al sistema inmunitario contra sí mismo en muchos pacientes con COVID-19 y esto define objetivos para las inmunoterapias para permitir que los sistemas inmunitarios proporcionen defensa viral.

Files

s41586-021-03234-7.pdf.pdf

Files (15.2 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:938cfc9d4ccfc007389afdbd1703e6d9
15.2 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
الغياب العالمي واستهداف دول المناعة الوقائية في كوفيد-19 الشديد.
Translated title (French)
Global Absence and Targeting of Protective Immune States in Severe COVID-19.
Translated title (Spanish)
Ausencia global y focalización de estados inmunes protectores en COVID-19 grave.

Identifiers

Other
https://openalex.org/W3096561275
DOI
10.21203/rs.3.rs-97042/v1

Is supplement to
https://openalex.org/W4390279739 (Other)
https://openalex.org/W4382894326 (Other)
https://openalex.org/W4294968941 (Other)
https://openalex.org/W4283819461 (Other)
https://openalex.org/W4205698903 (Other)
https://openalex.org/W4205413867 (Other)
https://openalex.org/W3179695362 (Other)
https://openalex.org/W3087333412 (Other)
https://openalex.org/W3081561731 (Other)
https://openalex.org/W3035105474 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Argentina

References

  • https://openalex.org/W1984883254
  • https://openalex.org/W2035451049
  • https://openalex.org/W2039640090
  • https://openalex.org/W2054663993
  • https://openalex.org/W2064369146
  • https://openalex.org/W2104549677
  • https://openalex.org/W2135264287
  • https://openalex.org/W2150131459
  • https://openalex.org/W2473693530
  • https://openalex.org/W2582033455
  • https://openalex.org/W2606714207
  • https://openalex.org/W2747877289
  • https://openalex.org/W2774307122
  • https://openalex.org/W2898824002
  • https://openalex.org/W2921683137
  • https://openalex.org/W2936414047
  • https://openalex.org/W2949177718
  • https://openalex.org/W2953151710
  • https://openalex.org/W2970167209
  • https://openalex.org/W2993894543
  • https://openalex.org/W2998995887
  • https://openalex.org/W3006033724
  • https://openalex.org/W3015946392
  • https://openalex.org/W3017024756
  • https://openalex.org/W3025132668
  • https://openalex.org/W3034533137
  • https://openalex.org/W3041494167
  • https://openalex.org/W3041752529
  • https://openalex.org/W3041960835
  • https://openalex.org/W3047402958
  • https://openalex.org/W3088256443
  • https://openalex.org/W4313385259