Published May 4, 2021 | Version v1
Publication Open

HLA-B*13 :01 Is a Predictive Marker of Dapsone-Induced Severe Cutaneous Adverse Reactions in Thai Patients

Creators

  • 1. Ramathibodi Hospital
  • 2. Mahidol University
  • 3. Rangsit University
  • 4. Huachiew Chalermprakiet University
  • 5. Chulalongkorn University
  • 6. King Chulalongkorn Memorial Hospital
  • 7. Thai Red Cross Society
  • 8. Khon Kaen University
  • 9. Udon Thani Hospital
  • 10. University of Phayao
  • 11. Chang Gung Memorial Hospital
  • 12. Xiamen Chang Gung Hospital
  • 13. University of Liverpool
  • 14. Surin Hospital
  • 15. Prapokklao Hospital

Description

HLA-B*13:01 allele has been identified as the genetic determinant of dapsone hypersensitivity syndrome (DHS) among leprosy and non-leprosy patients in several studies. Dapsone hydroxylamine (DDS-NHOH), an active metabolite of dapsone, has been believed to be responsible for DHS. However, studies have not highlighted the importance of other genetic polymorphisms in dapsone-induced severe cutaneous adverse reactions (SCAR). We investigated the association of HLA alleles and cytochrome P450 (CYP) alleles with dapsone-induced SCAR in Thai non-leprosy patients. A prospective cohort study, 16 Thai patients of dapsone-induced SCARs (5 SJS-TEN and 11 DRESS) and 9 Taiwanese patients of dapsone-induced SCARs (2 SJS-TEN and 7 DRESS), 40 dapsone-tolerant controls, and 470 general Thai population were enrolled. HLA class I and II alleles were genotyped using polymerase chain reaction-sequence specific oligonucleotides (PCR-SSOs). CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4 genotypes were determined by the TaqMan real-time PCR assay. We performed computational analyses of dapsone and DDS-NHOH interacting with HLA-B*13:01 and HLA-B*13:02 alleles by the molecular docking approach. Among all the HLA alleles, only HLA-B*13:01 allele was found to be significantly associated with dapsone-induced SCARs (OR = 39.00, 95% CI = 7.67-198.21, p = 5.3447 × 10-7), SJS-TEN (OR = 36.00, 95% CI = 3.19-405.89, p = 2.1657 × 10-3), and DRESS (OR = 40.50, 95% CI = 6.38-257.03, p = 1.0784 × 10-5) as compared to dapsone-tolerant controls. Also, HLA-B*13:01 allele was strongly associated with dapsone-induced SCARs in Asians (OR = 36.00, 95% CI = 8.67-149.52, p = 2.8068 × 10-7) and Taiwanese (OR = 31.50, 95% CI = 4.80-206.56, p = 2.5519 × 10-3). Furthermore, dapsone and DDS-NHOH fit within the extra-deep sub pocket of the antigen-binding site of the HLA-B*13:01 allele and change the antigen-recognition site. However, there was no significant association between genetic polymorphism of cytochrome P450 (CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4) and dapsone-induced SCARs (SJS-TEN and DRESS). The results of this study support the specific genotyping of the HLA-B*13:01 allele to avoid dapsone-induced SCARs including SJS-TEN and DRESS before initiating dapsone therapy in the Asian population.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

تم تحديد أليل HLA - B*13:01 كمحدد وراثي لمتلازمة فرط الحساسية الدابسون (DHS) بين مرضى الجذام وغير الجذام في العديد من الدراسات. يُعتقد أن دابسون هيدروكسيل أمين (DDS - NHOH)، وهو مستقلب نشط للدابسون، مسؤول عن وزارة الأمن الوطني. ومع ذلك، لم تسلط الدراسات الضوء على أهمية تعدد الأشكال الوراثية الأخرى في التفاعلات الضائرة الجلدية الشديدة التي يسببها الدابسون (SCAR). لقد حققنا في ارتباط أليلات HLA وأليلات السيتوكروم P450 (CYP) مع الندبة التي يسببها دابسون في المرضى التايلانديين غير المصابين بالجذام. تم تسجيل 16 مريضًا تايلانديًا من SCARs التي يسببها دابسون (5 SJS - TEN و 11 DRESS) و 9 مرضى تايوانيين من SCARs التي يسببها دابسون (2 SJS - TEN و 7 DRESS)، و 40 عنصر تحكم متسامح مع دابسون، و 470 من عامة السكان التايلنديين. تم تنميط أليلات HLA من الفئة الأولى والثانية باستخدام أوليجو نوكليوتيدات محددة بتسلسل البلمرة المتسلسل (PCR - SSOs). تم تحديد الأنماط الجينية CYP2C9 و CYP2C19 و CYP3A4 من خلال اختبار تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) في الوقت الفعلي من TaqMan. أجرينا تحليلات حسابية للأليلات dapsone و DDS - NHOH التي تتفاعل مع HLA - B*13:01 و HLA - B*13:02 من خلال نهج الالتحام الجزيئي. من بين جميع أليلات HLA، تم العثور على أليل HLA - B*13:01 فقط مرتبط بشكل كبير بـ SCARs المستحثة بالدابسون (OR = 39.00، 95 ٪ CI = 7.67-198.21، p = 5.3447 × 10-7)، SJS - TEN (OR = 36.00، 95 ٪ CI = 3.19-405.89، p = 2.1657 × 10-3)، واللباس (OR = 40.50، 95 ٪ CI = 6.38-257.03، p = 1.0784 × 10-5) مقارنة بعناصر التحكم التي تتحمل الدابسون. أيضا، ارتبط أليل HLA - B*13:01 بقوة مع SCARs التي يسببها دابسون في الآسيويين (OR = 36.00، 95 ٪ CI = 8.67-149.52، p = 2.8068 × 10-7) والتايوانية (OR = 31.50، 95 ٪ CI = 4.80-206.56، p = 2.5519 × 10-3). علاوة على ذلك، يتناسب الدابسون و DDS - NHOH داخل الجيب الفرعي العميق للغاية لموقع ربط المستضد للأليل HLA - B*13:01 ويغيران موقع التعرف على المستضد. ومع ذلك، لم يكن هناك ارتباط كبير بين تعدد الأشكال الوراثية للسيتوكروم P450 (CYP2C9 و CYP2C19 و CYP3A4) و SCARs التي يسببها الدابسون (SJS - TEN و DRESS). تدعم نتائج هذه الدراسة التنميط الجيني المحدد لأليل HLA - B*13:01 لتجنب SCARs التي يسببها الدابسون بما في ذلك SJS - TEN و DRESS قبل البدء في علاج الدابسون لدى السكان الآسيويين.

Translated Description (French)

L'allèle HLA-B*13:01 a été identifié comme le déterminant génétique du syndrome d'hypersensibilité à la dapsone (DHS) chez les patients lépreux et non lépreux dans plusieurs études. On pense que la dapsone hydroxylamine (DDS-NHOH), un métabolite actif de la dapsone, est responsable de la DHS. Cependant, les études n'ont pas mis en évidence l'importance d'autres polymorphismes génétiques dans les effets indésirables cutanés graves (SCAR) induits par la dapsone. Nous avons étudié l'association des allèles HLA et des allèles du cytochrome P450 (CYP) avec la CICATRICE induite par la dapsone chez des patients thaïlandais non lépreux. Une étude de cohorte prospective a inclus 16 patients thaïlandais de SCAR induits par la dapsone (5 SJS-TEN et 11 DRESS) et 9 patients taïwanais de SCAR induits par la dapsone (2 SJS-TEN et 7 DRESS), 40 témoins tolérants à la dapsone et 470 thaïlandais en général. Les allèles HLA de classe I et II ont été génotypés à l'aide d'oligonucléotides spécifiques de la séquence de réaction en chaîne de la polymérase (PCR-SSOs). Les génotypes du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A4 ont été déterminés par le test PCR en temps réel TaqMan. Nous avons effectué des analyses computationnelles de la dapsone et du DDS-NHOH interagissant avec les allèles HLA-B*13:01 et HLA-B*13:02 par l'approche d'amarrage moléculaire. Parmi tous les allèles HLA, seul l'allèle HLA-B*13:01 s'est avéré significativement associé aux SCAR induits par la dapsone (OR = 39,00, IC à 95 % = 7,67-198,21, p = 5,3447 × 10-7), SJS-TEN (OR = 36,00, IC à 95 % = 3,19-405,89, p = 2,1657 × 10-3) et DRESS (OR = 40,50, IC à 95 % = 6,38-257,03, p = 1,0784 × 10-5) par rapport aux témoins tolérants à la dapsone. De plus, l'allèle HLA-B*13:01 était fortement associé aux SCAR induits par la dapsone chez les Asiatiques (RC = 36,00, IC à 95 % = 8,67-149,52, p = 2,8068 × 10-7) et les Taïwanais (RC = 31,50, IC à 95 % = 4,80-206,56, p = 2,5519 × 10-3). De plus, la dapsone et le DDS-NHOH s'insèrent dans la sous-poche extra-profonde du site de liaison à l'antigène de l'allèle HLA-B*13:01 et modifient le site de reconnaissance de l'antigène. Cependant, il n'y avait pas d'association significative entre le polymorphisme génétique du cytochrome P450 (CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4) et les SCAR induits par la dapsone (SJS-TEN et DRESS). Les résultats de cette étude soutiennent le génotypage spécifique de l'allèle HLA-B*13:01 pour éviter les SCAR induits par la dapsone, y compris SJS-TEN et DRESS, avant d'initier le traitement par dapsone dans la population asiatique.

Translated Description (Spanish)

El alelo HLA-B*13:01 se ha identificado como el determinante genético del síndrome de hipersensibilidad a la dapsona (DHS) entre pacientes con lepra y no lepra en varios estudios. Se cree que la dapsona hidroxilamina (DDS-NHOH), un metabolito activo de la dapsona, es responsable del DHS. Sin embargo, los estudios no han destacado la importancia de otros polimorfismos genéticos en las reacciones adversas cutáneas graves (SCAR) inducidas por la dapsona. Investigamos la asociación de los alelos HLA y los alelos del citocromo P450 (CYP) con la CICATRIZ inducida por dapsona en pacientes tailandeses no leprosos. En un estudio de cohorte prospectivo, se inscribieron 16 pacientes tailandeses de SCAR inducidas por dapsona (5 SJS-TEN y 11 DRESS) y 9 pacientes taiwaneses de SCAR inducidas por dapsona (2 SJS-TEN y 7 DRESS), 40 controles tolerantes a dapsona y 470 tailandeses en general. Los alelos HLA de clase I y II se genotipificaron utilizando oligonucleótidos específicos de secuencia de reacción en cadena de la polimerasa (PCR-SSO). Los genotipos CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 se determinaron mediante el ensayo de PCR en tiempo real TaqMan. Realizamos análisis computacionales de dapsona y DDS-NHOH que interactúan con los alelos HLA-B*13:01 y HLA-B*13:02 mediante el enfoque de acoplamiento molecular. Entre todos los alelos HLA, solo se encontró que el alelo HLA-B*13:01 estaba significativamente asociado con SCAR inducidas por dapsona (OR = 39.00, IC del 95% = 7.67-198.21, p = 5.3447 × 10-7), SJS-TEN (OR = 36.00, IC del 95% = 3.19-405.89, p = 2.1657 × 10-3) y DRESS (OR = 40.50, IC del 95% = 6.38-257.03, p = 1.0784 × 10-5) en comparación con los controles tolerantes a dapsona. Además, el alelo HLA-B*13:01 se asoció fuertemente con SCAR inducidas por dapsona en asiáticos (OR = 36.00, IC 95% = 8.67-149.52, p = 2.8068 × 10-7) y taiwaneses (OR = 31.50, IC 95% = 4.80-206.56, p = 2.5519 × 10-3). Además, la dapsona y el DDS-NHOH encajan dentro del subbolsillo extra profundo del sitio de unión al antígeno del alelo HLA-B*13:01 y cambian el sitio de reconocimiento del antígeno. Sin embargo, no hubo una asociación significativa entre el polimorfismo genético del citocromo P450 (CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4) y las SCAR inducidas por dapsona (SJS-TEN y DRESS). Los resultados de este estudio respaldan la genotipificación específica del alelo HLA-B*13:01 para evitar SCAR inducidas por dapsona, incluido SJS-TEN y DRESS, antes de iniciar la terapia con dapsona en la población asiática.

Files

pdf.pdf

Files (4.8 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:f6a553922364a0ddad69d5eb2f4b5b08
4.8 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
HLA - B*13 :01 هو علامة تنبؤية للتفاعلات الضارة الجلدية الشديدة الناجمة عن دابسون في المرضى التايلانديين
Translated title (French)
HLA-B*13 :01 est un marqueur prédictif des effets indésirables cutanés graves induits par la dapsone chez les patients thaïlandais
Translated title (Spanish)
HLA-B*13 :01 es un marcador predictivo de reacciones adversas cutáneas graves inducidas por dapsona en pacientes tailandeses

Identifiers

Other
https://openalex.org/W3158548628
DOI
10.3389/fimmu.2021.661135

Is supplement to
https://openalex.org/W67584191 (Other)
https://openalex.org/W4299826120 (Other)
https://openalex.org/W3032374443 (Other)
https://openalex.org/W2419247578 (Other)
https://openalex.org/W2416019669 (Other)
https://openalex.org/W2408860785 (Other)
https://openalex.org/W2404651867 (Other)
https://openalex.org/W2337250818 (Other)
https://openalex.org/W2208677792 (Other)
https://openalex.org/W2062341624 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Thailand

References

  • https://openalex.org/W1532679426
  • https://openalex.org/W1589298876
  • https://openalex.org/W1605430310
  • https://openalex.org/W1821066651
  • https://openalex.org/W1974873525
  • https://openalex.org/W1976064605
  • https://openalex.org/W1993404332
  • https://openalex.org/W1993924370
  • https://openalex.org/W1996323553
  • https://openalex.org/W2003788939
  • https://openalex.org/W2008633460
  • https://openalex.org/W2035076759
  • https://openalex.org/W2038621947
  • https://openalex.org/W2045391651
  • https://openalex.org/W2049902892
  • https://openalex.org/W2064076476
  • https://openalex.org/W2064429284
  • https://openalex.org/W2069358761
  • https://openalex.org/W2070463154
  • https://openalex.org/W2070926663
  • https://openalex.org/W2071165041
  • https://openalex.org/W2072278517
  • https://openalex.org/W2080988199
  • https://openalex.org/W2084906961
  • https://openalex.org/W2086171508
  • https://openalex.org/W2087191895
  • https://openalex.org/W2089773605
  • https://openalex.org/W2090153002
  • https://openalex.org/W2090737628
  • https://openalex.org/W2092786402
  • https://openalex.org/W2094917912
  • https://openalex.org/W2131940857
  • https://openalex.org/W2141673919
  • https://openalex.org/W2158051256
  • https://openalex.org/W2158079639
  • https://openalex.org/W2162112031
  • https://openalex.org/W2166610199
  • https://openalex.org/W2168850597
  • https://openalex.org/W2189238174
  • https://openalex.org/W2238583516
  • https://openalex.org/W2292680314
  • https://openalex.org/W2317624504
  • https://openalex.org/W2344318700
  • https://openalex.org/W2397492749
  • https://openalex.org/W2405053777
  • https://openalex.org/W2509711986
  • https://openalex.org/W2570415061
  • https://openalex.org/W2586677706
  • https://openalex.org/W2749256686
  • https://openalex.org/W2791537657
  • https://openalex.org/W2792737741
  • https://openalex.org/W2803525987
  • https://openalex.org/W2921921573
  • https://openalex.org/W2924740051
  • https://openalex.org/W2925334284
  • https://openalex.org/W2959804098
  • https://openalex.org/W2980443293
  • https://openalex.org/W3007378084
  • https://openalex.org/W3044439212
  • https://openalex.org/W3093081379
  • https://openalex.org/W3146286451
  • https://openalex.org/W4231616044