Published December 20, 2023
| Version v1
Publication
Open
Isobavachalcone ameliorates Alzheimer disease pathology by autophagy-mediated clearance of amyloid beta and inhibition of NLRP3 inflammasome in 5XFAD mice
Creators
- 1. Indian Institute of Integrative Medicine
Description
Abstract The complex pathology of Alzheimer disease (AD) has led to failure of multiple drugs in clinical trials. We hypothesized that targeting multiple aspects AD pathology may yield better results. Therefore, we identified isobavachalcone (IBC) as a natural compound with dual activity against AD pathology. IBC caused AMPK phosphorylation through CAMKK2 to induce autophagy and inhibit NLRP3 inflammasome in primary astrocytes. The inhibition of NLRP3 inflammasome by IBC was completely reversed when autophagy was inhibited by siAMPK or bafilomycin A1. Further, the primary astrocytes treated with IBC showed a significant intracellular clearance of amyloid beta, which was added externally to the culture. However, when autophagy was inhibited by siRNA-mediated downregulation of AMPK, the clearance of amyloid beta was significantly reduced. Moreover, the inflammatory phenotype of astrocytes also displayed a sharp decline, as indicated by the reduced levels of GFAP and IL-1β. We validated the anti-Alzheimer effect of IBC by treating transgenic 5XFAD mice for two months with IBC. The 5XFAD mice showed a significant improvement in brain health as indicated by improved memory behavior in the radial arm maze test, along with better performance in the open field and rotarod tests. The data revealed that IBC upregulated the autophagic proteins, which led to decreased levels of amyloid beta in the brain and plasma, which further led to reduced levels of neuroinflammation and improved brain health. This study highlights the importance of autophagy in the simultaneous clearance of amyloid beta and inhibition of NLRP3 inflammasome to ameliorate AD pathology.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
الخلاصة أدى علم الأمراض المعقد لمرض الزهايمر (AD) إلى فشل العديد من الأدوية في التجارب السريرية. افترضنا أن استهداف جوانب متعددة من مرض الزهايمر قد يؤدي إلى نتائج أفضل. لذلك، حددنا isobavachalcone (IBC) كمركب طبيعي مع نشاط مزدوج ضد أمراض الزهايمر. تسبب IBC في فسفرة AMPK من خلال CAMKK2 للحث على الالتهام الذاتي وتثبيط التهاب NLRP3 في الخلايا النجمية الأولية. تم عكس تثبيط NLRP3 inflammasome بواسطة IBC تمامًا عندما تم تثبيط الالتهام الذاتي بواسطة siAMPK أو bafilomycin A1. علاوة على ذلك، أظهرت الخلايا النجمية الأولية المعالجة بـ IBC خلوصًا كبيرًا داخل الخلايا من بيتا الأميلويد، والذي تمت إضافته خارجيًا إلى المزرعة. ومع ذلك، عندما تم تثبيط الالتهام الذاتي عن طريق خفض تنظيم AMPK بوساطة siRNA، تم تقليل إزالة بيتا الأميلويد بشكل كبير. علاوة على ذلك، أظهر النمط الظاهري الالتهابي للخلايا النجمية أيضًا انخفاضًا حادًا، كما يتضح من انخفاض مستويات GFAP و IL -1 β. لقد تحققنا من التأثير المضاد للزهايمر لـ IBC من خلال علاج الفئران المعدلة وراثيًا 5XFAD لمدة شهرين بـ IBC. أظهرت فئران 5XFAD تحسنًا كبيرًا في صحة الدماغ كما يتضح من تحسن سلوك الذاكرة في اختبار متاهة الذراع الشعاعي، جنبًا إلى جنب مع أداء أفضل في اختبارات المجال المفتوح والدوار. كشفت البيانات أن IBC أعادت تنظيم البروتينات ذاتية البلعمة، مما أدى إلى انخفاض مستويات بيتا الأميلويد في الدماغ والبلازما، مما أدى إلى انخفاض مستويات الالتهاب العصبي وتحسين صحة الدماغ. تسلط هذه الدراسة الضوء على أهمية الالتهام الذاتي في التصفية المتزامنة لبيتا الأميلويد وتثبيط التهاب NLRP3 لتحسين أمراض الزهايمر.Translated Description (French)
Résumé La pathologie complexe de la maladie d'Alzheimer (MA) a conduit à l'échec de plusieurs médicaments dans les essais cliniques. Nous avons émis l'hypothèse que le ciblage de multiples aspects de la pathologie de la MA pourrait donner de meilleurs résultats. Par conséquent, nous avons identifié l'isobavachalcone (IBC) comme un composé naturel ayant une double activité contre la pathologie de la MA. Le GRV a provoqué la phosphorylation de l'AMPK par CAMKK2 pour induire l'autophagie et inhiber l'inflammasome NLRP3 dans les astrocytes primaires. L'inhibition de l'inflammasome NLRP3 par le GRV a été complètement inversée lorsque l'autophagie a été inhibée par le siAMPK ou la bafilomycine A1. De plus, les astrocytes primaires traités par IBC ont montré une clairance intracellulaire significative de la bêta-amyloïde, qui a été ajoutée à l'extérieur de la culture. Cependant, lorsque l'autophagie était inhibée par la régulation négative de l'AMPK induite par les ARNsi, la clairance de la bêta-amyloïde était significativement réduite. De plus, le phénotype inflammatoire des astrocytes a également affiché une forte baisse, comme l'indiquent les niveaux réduits de GFAP et d'IL-1β. Nous avons validé l'effet anti-Alzheimer de l'IBC en traitant des souris transgéniques 5XFAD pendant deux mois avec l'IBC. Les souris 5XFAD ont montré une amélioration significative de la santé du cerveau, comme l'indique l'amélioration du comportement de la mémoire dans le test du labyrinthe du bras radial, ainsi que de meilleures performances dans les tests en plein champ et rotarod. Les données ont révélé que le GRV régulait à la hausse les protéines autophagiques, ce qui entraînait une diminution des niveaux de bêta-amyloïde dans le cerveau et le plasma, ce qui entraînait une réduction des niveaux de neuroinflammation et une amélioration de la santé du cerveau. Cette étude souligne l'importance de l'autophagie dans la clairance simultanée de la bêta-amyloïde et l'inhibition de l'inflammasome NLRP3 pour améliorer la pathologie de la MA.Translated Description (Spanish)
Resumen La compleja patología de la enfermedad de Alzheimer (EA) ha llevado al fracaso de múltiples fármacos en ensayos clínicos. Planteamos la hipótesis de que apuntar a múltiples aspectos de la patología de la EA puede producir mejores resultados. Por lo tanto, identificamos la isobavachalcona (IBC) como un compuesto natural con doble actividad contra la patología de la EA. IBC causó la fosforilación de AMPK a través de CAMKK2 para inducir la autofagia e inhibir el inflamasoma NLRP3 en astrocitos primarios. La inhibición del inflamasoma NLRP3 por IBC se invirtió completamente cuando la autofagia fue inhibida por siAMPK o bafilomicina A1. Además, los astrocitos primarios tratados con IBC mostraron una eliminación intracelular significativa de beta amiloide, que se añadió externamente al cultivo. Sin embargo, cuando la autofagia fue inhibida por la regulación negativa de AMPK mediada por ARNip, el aclaramiento de beta amiloide se redujo significativamente. Además, el fenotipo inflamatorio de los astrocitos también mostró una fuerte disminución, como lo indican los niveles reducidos de GFAP e IL-1β. Validamos el efecto anti-Alzheimer de IBC mediante el tratamiento de ratones transgénicos 5XFAD durante dos meses con IBC. Los ratones 5XFAD mostraron una mejora significativa en la salud cerebral como lo indica la mejora del comportamiento de la memoria en la prueba del laberinto del brazo radial, junto con un mejor rendimiento en las pruebas de campo abierto y rotarod. Los datos revelaron que el IBC reguló al alza las proteínas autofágicas, lo que condujo a una disminución de los niveles de beta amiloide en el cerebro y el plasma, lo que condujo a una reducción de los niveles de neuroinflamación y una mejora de la salud cerebral. Este estudio destaca la importancia de la autofagia en el aclaramiento simultáneo de la beta amiloide y la inhibición del inflamasoma NLRP3 para mejorar la patología de la EA.Files
latest.pdf.pdf
Files
(3.9 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:5519309a95fd9568fd6f50513f51d234
|
3.9 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- Isobavachalcone يحسن أمراض مرض الزهايمر عن طريق إزالة بيتا الأميلويد بوساطة البلعمة الذاتية وتثبيط NLRP3 inflammasome في فئران 5XFAD
- Translated title (French)
- L'isobavachalcone améliore la pathologie de la maladie d'Alzheimer par la clairance de la bêta-amyloïde médiée par l'autophagie et l'inhibition de l'inflammasome NLRP3 chez les souris 5XFAD
- Translated title (Spanish)
- La isobavacalcona mejora la patología de la enfermedad de Alzheimer mediante la eliminación mediada por autofagia de beta amiloide y la inhibición del inflamasoma NLRP3 en ratones 5XFAD
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4389988267
- DOI
- 10.21203/rs.3.rs-3762830/v1
References
- https://openalex.org/W1982313782
- https://openalex.org/W1987526918
- https://openalex.org/W2013815976
- https://openalex.org/W2042767581
- https://openalex.org/W2060555951
- https://openalex.org/W2074661552
- https://openalex.org/W2076062022
- https://openalex.org/W2116784956
- https://openalex.org/W2146249493
- https://openalex.org/W2150727304
- https://openalex.org/W2291436232
- https://openalex.org/W2497919201
- https://openalex.org/W2510053021
- https://openalex.org/W2510806376
- https://openalex.org/W2572710398
- https://openalex.org/W2617072792
- https://openalex.org/W2776096008
- https://openalex.org/W2890670389
- https://openalex.org/W2923105176
- https://openalex.org/W2954782052
- https://openalex.org/W2988318767
- https://openalex.org/W2990312754
- https://openalex.org/W2998000367
- https://openalex.org/W3042981350
- https://openalex.org/W3118761073
- https://openalex.org/W3127132774
- https://openalex.org/W3161796677
- https://openalex.org/W3186053696
- https://openalex.org/W3188062038
- https://openalex.org/W3207056385
- https://openalex.org/W4225268800
- https://openalex.org/W4281616414
- https://openalex.org/W4292320039
- https://openalex.org/W4310102484
- https://openalex.org/W4310461604
- https://openalex.org/W4365810791