Published October 21, 2008
| Version v1
Publication
Open
HLA-Driven Convergence of HIV-1 Viral Subtypes B and F Toward the Adaptation to Immune Responses in Human Populations
Creators
- 1. University of Buenos Aires
- 2. Instituto de Genética Veterinaria
- 3. National University of San Marcos
- 4. Hospital Muñiz
- 5. Hospital de Clínicas "José de San Martín"
- 6. Hospital Ramos Mejía
- 7. Hospital Fernández
- 8. Fundación Huésped
Description
Background Cytotoxic T-Lymphocyte (CTL) response drives the evolution of HIV-1 at a host-level by selecting HLA-restricted escape mutations. Dissecting the dynamics of these escape mutations at a population-level would help to understand how HLA-mediated selection drives the evolution of HIV-1. Methodology/Principal Findings We undertook a study of the dynamics of HIV-1 CTL-escape mutations by analyzing through statistical approaches and phylogenetic methods the viral gene gag sequenced in plasma samples collected between the years 1987 and 2006 from 302 drug-naïve HIV-positive patients. By applying logistic regression models and after performing correction for multiple test, we identified 22 potential CTL-escape mutations (p-value<0.05; q-value<0.2); 10 of these associations were confirmed in samples biologically independent by a Bayesian Markov Chain Monte-Carlo method. Analyzing their prevalence back in time we found that escape mutations that are the consensus residue in samples collected after 2003 have actually significantly increased in time in one of either B or F subtype until becoming the most frequent residue, while dominating the other viral subtype. Their estimated prevalence in the viral subtype they did not dominate was lower than 30% for the majority of samples collected at the end of the 80's. In addition, when screening the entire viral region, we found that the 75% of positions significantly changing in time (p<0.05) were located within known CTL epitopes. Conclusions Across HIV Gag protein, the rise of polymorphisms from independent origin during the last twenty years of epidemic in our setting was related to an association with an HLA allele. The fact that these mutations accumulated in one of either B or F subtypes have also dominated the other subtype shows how this selection might be causing a convergence of viral subtypes to variants which are more likely to evade the immune response of the population where they circulate.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
تدفع استجابة الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا (CTL) تطور فيروس نقص المناعة البشرية -1 على مستوى المضيف من خلال اختيار طفرات الهروب المقيدة بـ HLA. من شأن تشريح ديناميكيات طفرات الهروب هذه على مستوى السكان أن يساعد في فهم كيف يدفع الانتقاء بوساطة HLA تطور فيروس نقص المناعة البشرية -1. المنهجية/النتائج الرئيسية أجرينا دراسة لديناميكيات طفرات هروب CTL لفيروس نقص المناعة البشرية -1 من خلال تحليل من خلال الأساليب الإحصائية وطرق تطور السلالات كمامة الجينات الفيروسية المتسلسلة في عينات البلازما التي تم جمعها بين عامي 1987 و 2006 من 302 مريض مصاب بفيروس نقص المناعة البشرية ساذج. من خلال تطبيق نماذج الانحدار اللوجستي وبعد إجراء التصحيح للاختبار المتعدد، حددنا 22 طفرة محتملة للهروب من CTL (قيمة p<0.05 ؛ قيمة q <0.2 )؛ تم تأكيد 10 من هذه الارتباطات في عينات مستقلة بيولوجيًا بواسطة طريقة Bayesian Markov Chain Monte - Carlo. عند تحليل انتشارها في الماضي، وجدنا أن طفرات الهروب التي هي بقايا الإجماع في العينات التي تم جمعها بعد عام 2003 قد زادت في الواقع بشكل كبير في الوقت المناسب في أحد النوعين الفرعيين B أو F حتى أصبحت البقايا الأكثر شيوعًا، مع السيطرة على النوع الفرعي الفيروسي الآخر. كان معدل انتشارهم المقدر في النوع الفرعي الفيروسي الذي لم يسيطروا عليه أقل من 30 ٪ بالنسبة لغالبية العينات التي تم جمعها في نهاية الثمانينيات. بالإضافة إلى ذلك، عند فحص المنطقة الفيروسية بأكملها، وجدنا أن 75 ٪ من المواضع التي تغيرت بشكل كبير في الوقت المناسب (p<0.05) كانت موجودة داخل حواتم CTL المعروفة. الاستنتاجات عبر بروتين الكمامة لفيروس نقص المناعة البشرية، كان ظهور تعدد الأشكال من أصل مستقل خلال العشرين عامًا الماضية من الوباء في بيئتنا مرتبطًا بارتباطه بأليل HLA. إن حقيقة أن هذه الطفرات المتراكمة في أحد النوعين الفرعيين B أو F قد سيطرت أيضًا على النوع الفرعي الآخر توضح كيف يمكن أن يتسبب هذا الانتقاء في تقارب الأنواع الفرعية الفيروسية مع المتغيرات التي من المرجح أن تتجنب الاستجابة المناعية للسكان حيث تنتشر.Translated Description (French)
Contexte La réponse des lymphocytes T cytotoxiques (CTL) entraîne l'évolution du VIH-1 au niveau de l'hôte en sélectionnant des mutations d'échappement limitées par HLA. Disséquer la dynamique de ces mutations d'échappement au niveau de la population aiderait à comprendre comment la sélection médiée par HLA conduit à l'évolution du VIH-1. Méthodologie/Principaux résultats Nous avons entrepris une étude de la dynamique des mutations du CTL-escape du VIH-1 en analysant par des approches statistiques et des méthodes phylogénétiques le gène viral gag séquencé dans des échantillons de plasma prélevés entre les années 1987 et 2006 chez 302 patients séropositifs naïfs de médicaments. En appliquant des modèles de régression logistique et après avoir effectué une correction pour plusieurs tests, nous avons identifié 22 mutations potentielles d'évasion CTL (valeur p<0,05 ; valeur q<0,2) ; 10 de ces associations ont été confirmées dans des échantillons biologiquement indépendants par une méthode de Monte-Carlo à chaîne de Markov bayésienne. En analysant leur prévalence dans le temps, nous avons constaté que les mutations d'évasion qui sont le résidu consensuel dans les échantillons prélevés après 2003 ont en fait considérablement augmenté dans le temps dans l'un des sous-types B ou F jusqu'à devenir le résidu le plus fréquent, tout en dominant l'autre sous-type viral. Leur prévalence estimée dans le sous-type viral qu'ils ne dominaient pas était inférieure à 30 % pour la majorité des échantillons prélevés à la fin des années 80. De plus, lors du dépistage de l'ensemble de la région virale, nous avons constaté que les 75 % de positions changeant significativement dans le temps (p<0,05) étaient situées dans des épitopes CTL connus. Conclusions Dans l'ensemble de la protéine Gag du VIH, la montée des polymorphismes d'origine indépendante au cours des vingt dernières années d'épidémie dans notre contexte était liée à une association avec un allèle HLA. Le fait que ces mutations accumulées dans l'un des sous-types B ou F aient également dominé l'autre sous-type montre comment cette sélection pourrait provoquer une convergence des sous-types viraux vers des variants qui sont plus susceptibles d'échapper à la réponse immunitaire de la population où ils circulent.Translated Description (Spanish)
Antecedentes La respuesta de los linfocitos T citotóxicos (CTL) impulsa la evolución del VIH-1 a nivel del huésped mediante la selección de mutaciones de escape restringidas por HLA. Diseccionar la dinámica de estas mutaciones de escape a nivel de población ayudaría a comprender cómo la selección mediada por HLA impulsa la evolución del VIH-1. Metodología/Principales hallazgos Realizamos un estudio de la dinámica de las mutaciones de escape de CTL del VIH-1 analizando a través de enfoques estadísticos y métodos filogenéticos el gen viral GAG secuenciado en muestras de plasma recolectadas entre los años 1987 y 2006 de 302 pacientes VIH positivos sin tratamiento previo. Mediante la aplicación de modelos de regresión logística y después de realizar la corrección para la prueba múltiple, identificamos 22 mutaciones potenciales de escape de CTL (valor p<0.05; valor q<0.2); 10 de estas asociaciones se confirmaron en muestras biológicamente independientes mediante un método Bayesian Markov Chain Monte-Carlo. Analizando su prevalencia en el tiempo, encontramos que las mutaciones de escape que son el residuo de consenso en las muestras recolectadas después de 2003 en realidad han aumentado significativamente en el tiempo en uno de los subtipos B o F hasta convertirse en el residuo más frecuente, mientras que dominan el otro subtipo viral. Su prevalencia estimada en el subtipo viral que no dominaron fue inferior al 30% para la mayoría de las muestras recolectadas a finales de los años 80. Además, al examinar toda la región viral, encontramos que el 75% de las posiciones que cambian significativamente en el tiempo (p<0.05) se localizaron dentro de epítopos de CTL conocidos. Conclusiones En la proteína Gag del VIH, el aumento de polimorfismos de origen independiente durante los últimos veinte años de epidemia en nuestro entorno se relacionó con una asociación con un alelo HLA. El hecho de que estas mutaciones acumuladas en uno de los subtipos B o F también hayan dominado el otro subtipo muestra cómo esta selección podría estar causando una convergencia de subtipos virales a variantes que tienen más probabilidades de evadir la respuesta inmune de la población donde circulan.Files
journal.pone.0003429&type=printable.pdf
Files
(247.8 kB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:a690c3988ac52d012e3617afe94fa227
|
247.8 kB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- التقارب القائم على HLA للنوعين الفرعيين B و F من فيروس نقص المناعة البشرية -1 نحو التكيف مع الاستجابات المناعية لدى السكان البشريين
- Translated title (French)
- Convergence induite par HLA des sous-types viraux B et F du VIH-1 vers l'adaptation aux réponses immunitaires dans les populations humaines
- Translated title (Spanish)
- Convergencia impulsada por HLA de los subtipos virales B y F del VIH-1 hacia la adaptación a las respuestas inmunitarias en poblaciones humanas
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2073239402
- DOI
- 10.1371/journal.pone.0003429
References
- https://openalex.org/W1483247593
- https://openalex.org/W1655510925
- https://openalex.org/W1964475452
- https://openalex.org/W1970301294
- https://openalex.org/W1986152436
- https://openalex.org/W2009241821
- https://openalex.org/W2013410948
- https://openalex.org/W2023479104
- https://openalex.org/W2029043430
- https://openalex.org/W2032229307
- https://openalex.org/W2040642881
- https://openalex.org/W2042220296
- https://openalex.org/W2047489384
- https://openalex.org/W2053695022
- https://openalex.org/W2063485002
- https://openalex.org/W2067504188
- https://openalex.org/W2081825634
- https://openalex.org/W2082928585
- https://openalex.org/W2085919513
- https://openalex.org/W2087484510
- https://openalex.org/W2092434970
- https://openalex.org/W2095983332
- https://openalex.org/W2099182602
- https://openalex.org/W2103182811
- https://openalex.org/W2103314023
- https://openalex.org/W2105813980
- https://openalex.org/W2106179083
- https://openalex.org/W2112601022
- https://openalex.org/W2113983720
- https://openalex.org/W2118619556
- https://openalex.org/W2125732073
- https://openalex.org/W2134871125
- https://openalex.org/W2138594667
- https://openalex.org/W2145893333
- https://openalex.org/W2146291971
- https://openalex.org/W2146353879
- https://openalex.org/W2147710356
- https://openalex.org/W2156383712
- https://openalex.org/W2933507162