Published September 9, 2020
| Version v1
Publication
Open
Antineoplastic effects of targeting CCR5 and its therapeutic potential for colorectal cancer liver metastasis
Creators
- 1. University of Health Sciences Lahore
- 2. German Cancer Research Center
- 3. Heidelberg University
- 4. German University in Cairo
Description
Abstract Purpose Liver metastasis is observed in up to 50% of colorectal cancer (CRC) patients. Available treatment options are limited and disease recurrence is often. Chemokine receptor 5 (CCR5) has attracted attention as novel therapeutic target for treating cancers. In this study, we reinforced the importance of CCR5 as therapeutic target in CRC and its liver metastasis by applying in vitro, in vivo and clinical investigations. Methods By targeting CCR5 via siRNAs or an FDA approved antagonist (maraviroc), we investigated the ensuing antineoplastic effects in three CRC cell lines. An animal model for CRC liver metastasis was used to evaluate time-dependent expressional modulation of the CCR5 axis by cDNA microarray. The model was also used to evaluate the in vivo efficacy of targeting CCR5 by maraviroc. Circulatory and tumor associated levels of CCR5 and its cognate ligands (CCL3, CCL4, CCL5) were analyzed by ELISA, qRT-PCR and immunohistochemistry. Results Targeting the CCR5 inhibited proliferative, migratory and clonogenic properties and interfered with cell cycle-related signaling cascades. In vivo findings showed significant induction of the CCR5 axis during the early liver colonization phase. Treatment with maraviroc significantly inhibited CRC liver metastasis in the animal model. Differential expression profiles of circulatory and tumor associated CCR5/ligands were observed in CRC patients and healthy controls. Conclusion The findings indicate that targeting the CCR5 axis can be an effective strategy for treating CRC liver metastasis.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
لوحظ ورم خبيث في الكبد في ما يصل إلى 50 ٪ من مرضى سرطان القولون والمستقيم (CRC). خيارات العلاج المتاحة محدودة وتكرار المرض في كثير من الأحيان. جذبت مستقبلات الكيموكين 5 (CCR5) الانتباه كهدف علاجي جديد لعلاج السرطان. في هذه الدراسة، عززنا أهمية CCR5 كهدف علاجي في CRC ونقائل الكبد من خلال التطبيق في المختبر وفي الجسم الحي والفحوصات السريرية. الطرق من خلال استهداف CCR5 عبر siRNAs أو مضاد معتمد من إدارة الأغذية والعقاقير (maraviroc)، قمنا بالتحقيق في التأثيرات المضادة للأورام التي تلت ذلك في ثلاثة خطوط خلايا CRC. تم استخدام نموذج حيواني لنقائل كبد CRC لتقييم التضمين التعبيري المعتمد على الوقت لمحور CCR5 بواسطة مصفوفة cDNA الدقيقة. تم استخدام النموذج أيضًا لتقييم الفعالية في الجسم الحي لاستهداف CCR5 من قبل maraviroc. تم تحليل مستويات الدورة الدموية والورم المرتبطة بـ CCR5 والروابط المشابهة لها (CCL3، CCL4، CCL5) بواسطة ELISA و qRT - PCR والكيمياء النسيجية المناعية. النتائج: أدى استهداف CCR5 إلى تثبيط الخصائص التكاثرية والهجرة والاستنساخ وتداخلها مع سلاسل الإشارات المتعلقة بدورة الخلية. أظهرت النتائج في الجسم الحي تحريضًا كبيرًا لمحور CCR5 خلال مرحلة استعمار الكبد المبكرة. أدى العلاج بالمارافيروك إلى تثبيط انبثاث كبد CRC بشكل كبير في النموذج الحيواني. لوحظت ملامح التعبير التفاضلي للدورة الدموية والورم المرتبط بـ CCR5/ligands في مرضى CRC والضوابط الصحية. الاستنتاج تشير النتائج إلى أن استهداف محور CCR5 يمكن أن يكون استراتيجية فعالة لعلاج نقائل الكبد CRC.Translated Description (French)
Résumé Objectif Des métastases hépatiques sont observées chez jusqu'à 50 % des patients atteints de cancer colorectal (CCR). Les options de traitement disponibles sont limitées et la récidive de la maladie est fréquente. Le récepteur 5 des chimiokines (CCR5) a attiré l'attention en tant que nouvelle cible thérapeutique pour le traitement des cancers. Dans cette étude, nous avons renforcé l'importance de CCR5 en tant que cible thérapeutique dans le CCR et ses métastases hépatiques en appliquant des investigations in vitro, in vivo et cliniques. Méthodes En ciblant CCR5 via des siRNA ou un antagoniste approuvé par la FDA (maraviroc), nous avons étudié les effets antinéoplasiques qui en résultent dans trois lignées cellulaires CRC. Un modèle animal pour les métastases hépatiques du CCR a été utilisé pour évaluer la modulation expressionnelle dépendante du temps de l'axe CCR5 par microréseau d'ADNc. Le modèle a également été utilisé pour évaluer l'efficacité in vivo du ciblage de CCR5 par le maraviroc. Les taux circulatoires et tumoraux associés de CCR5 et de ses ligands apparentés (CCL3, CCL4, CCL5) ont été analysés par ELISA, qRT-PCR et immunohistochimie. Résultats Le ciblage du CCR5 a inhibé les propriétés prolifératives, migratoires et clonogéniques et a interféré avec les cascades de signalisation liées au cycle cellulaire. Les résultats in vivo ont montré une induction significative de l'axe CCR5 au cours de la phase précoce de colonisation hépatique. Le traitement par maraviroc a significativement inhibé les métastases hépatiques du CCR dans le modèle animal. Des profils d'expression différentielle des CCR5/ligands circulatoires et associés à la tumeur ont été observés chez les patients atteints de CCR et les témoins sains. Conclusion Les résultats indiquent que le ciblage de l'axe CCR5 peut être une stratégie efficace pour traiter les métastases hépatiques du CCR.Translated Description (Spanish)
Resumen Propósito Se observa metástasis hepática en hasta el 50% de los pacientes con cáncer colorrectal (CCR). Las opciones de tratamiento disponibles son limitadas y la recurrencia de la enfermedad es frecuente. El receptor de quimiocinas 5 (CCR5) ha atraído la atención como nueva diana terapéutica para el tratamiento de cánceres. En este estudio, reforzamos la importancia de CCR5 como diana terapéutica en el CCR y su metástasis hepática mediante la aplicación de investigaciones in vitro, in vivo y clínicas. Métodos Al dirigirnos a CCR5 a través de ARNip o un antagonista aprobado por la FDA (maraviroc), investigamos los efectos antineoplásicos posteriores en tres líneas celulares de CCR. Se utilizó un modelo animal para la metástasis hepática de CCR para evaluar la modulación expresiva dependiente del tiempo del eje CCR5 mediante micromatrices de ADNc. El modelo también se utilizó para evaluar la eficacia in vivo de dirigirse a CCR5 por maraviroc. Los niveles circulatorios y asociados a tumores de CCR5 y sus ligandos afines (CCL3, CCL4, CCL5) se analizaron mediante ELISA, qRT-PCR e inmunohistoquímica. Resultados Dirigirse al CCR5 inhibió las propiedades proliferativas, migratorias y clonogénicas e interfirió con las cascadas de señalización relacionadas con el ciclo celular. Los hallazgos in vivo mostraron una inducción significativa del eje CCR5 durante la fase temprana de colonización hepática. El tratamiento con maraviroc inhibió significativamente la metástasis hepática de CCR en el modelo animal. Se observaron perfiles de expresión diferencial de CCR5/ligandos circulatorios y asociados a tumores en pacientes con CCR y controles sanos. Conclusión Los hallazgos indican que dirigirse al eje CCR5 puede ser una estrategia eficaz para tratar la metástasis hepática del CCR.Files
s00432-020-03382-9.pdf.pdf
Files
(9.0 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:c212675e43b926f6dfd84498ec60e04b
|
9.0 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- الآثار المضادة للورم لاستهداف CCR5 وإمكاناته العلاجية لسرطان القولون والمستقيم ورم خبيث في الكبد
- Translated title (French)
- Effets antinéoplasiques du ciblage de CCR5 et de son potentiel thérapeutique pour les métastases hépatiques du cancer colorectal
- Translated title (Spanish)
- Efectos antineoplásicos de dirigirse a CCR5 y su potencial terapéutico para la metástasis hepática del cáncer colorrectal
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W3086151752
- DOI
- 10.1007/s00432-020-03382-9
References
- https://openalex.org/W1757407923
- https://openalex.org/W1966262003
- https://openalex.org/W1968028469
- https://openalex.org/W1998607623
- https://openalex.org/W2004448254
- https://openalex.org/W2016472530
- https://openalex.org/W2025591832
- https://openalex.org/W2030917941
- https://openalex.org/W2036753135
- https://openalex.org/W2045102926
- https://openalex.org/W2046228671
- https://openalex.org/W2061598501
- https://openalex.org/W2073244735
- https://openalex.org/W2074130003
- https://openalex.org/W2085134411
- https://openalex.org/W2094524016
- https://openalex.org/W2101815035
- https://openalex.org/W2102054577
- https://openalex.org/W2109248500
- https://openalex.org/W2115778648
- https://openalex.org/W2116455112
- https://openalex.org/W2120233660
- https://openalex.org/W2130622245
- https://openalex.org/W2140299974
- https://openalex.org/W2142583019
- https://openalex.org/W2208780321
- https://openalex.org/W2235523093
- https://openalex.org/W2290466312
- https://openalex.org/W2300595774
- https://openalex.org/W2331667420
- https://openalex.org/W2345126661
- https://openalex.org/W2463998611
- https://openalex.org/W2470172036
- https://openalex.org/W2559309616
- https://openalex.org/W2576118052
- https://openalex.org/W2753954997
- https://openalex.org/W2762561229
- https://openalex.org/W2773620963
- https://openalex.org/W2774521295
- https://openalex.org/W2783188990
- https://openalex.org/W2785145693
- https://openalex.org/W2792257686
- https://openalex.org/W2797069917
- https://openalex.org/W2803537101
- https://openalex.org/W2882007132
- https://openalex.org/W2897907274
- https://openalex.org/W2900693980
- https://openalex.org/W2901325045
- https://openalex.org/W2918297277
- https://openalex.org/W2919731351
- https://openalex.org/W2921362447
- https://openalex.org/W2923540337
- https://openalex.org/W2924629148
- https://openalex.org/W2946685097
- https://openalex.org/W2960176088
- https://openalex.org/W3000285174
- https://openalex.org/W5755322