Published December 5, 2012
| Version v1
Publication
Open
Plasmodium falciparum Rosetting Epitopes Converge in the SD3-Loop of PfEMP1-DBL1α
Creators
- 1. Karolinska Institutet
- 2. Universidad del Rosario
- 3. Karolinska University Hospital
- 4. European Molecular Biology Laboratory
Description
The ability of Plasmodium falciparum parasitized RBC (pRBC) to form rosettes with normal RBC is linked to the virulence of the parasite and RBC polymorphisms that weaken rosetting confer protection against severe malaria. The adhesin PfEMP1 mediates the binding and specific antibodies prevent sequestration in the micro-vasculature, as seen in animal models. Here we demonstrate that epitopes targeted by rosette disrupting antibodies converge in the loop of subdomain 3 (SD3) which connects the h6 and h7 α-helices of PfEMP1-DBL1α. Both monoclonal antibodies and polyclonal IgG, that bound to epitopes in the SD3-loop, stained the surface of pRBC, disrupted rosettes and blocked direct binding of recombinant NTS-DBL1α to RBC. Depletion of polyclonal IgG raised to NTS-DBL1α on a SD3 loop-peptide removed the anti-rosetting activity. Immunizations with recombinant subdomain 1 (SD1), subdomain 2 (SD2) or SD3 all generated antibodies reacting with the pRBC-surface but only the sera of animals immunized with SD3 disrupted rosettes. SD3-sequences were found to segregate phylogenetically into two groups (A/B). Group A included rosetting sequences that were associated with two cysteine-residues present in the SD2-domain while group B included those with three or more cysteines. Our results suggest that the SD3 loop of PfEMP1-DBL1α is an important target of anti-rosetting activity, clarifying the molecular basis of the development of variant-specific rosette disrupting antibodies.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
ترتبط قدرة كريات الدم الحمراء المتصورة المنجلية الطفيلية (pRBC) على تكوين ورود مع كرات الدم الحمراء الطبيعية بضراوة الطفيليات وتعدد أشكال كرات الدم الحمراء التي تضعف الورود تمنح الحماية ضد الملاريا الحادة. تتوسط المادة اللاصقة PfEMP1 الأجسام المضادة الرابطة والمحددة التي تمنع العزل في الأوعية الدموية الدقيقة، كما هو موضح في النماذج الحيوانية. هنا نوضح أن الحواتم التي تستهدفها الأجسام المضادة المعطلة للوردة تتلاقى في حلقة المجال الفرعي 3 (SD3) الذي يربط بين h6 و h7 α - helices من PfEMP1 - DBL1α. كل من الأجسام المضادة وحيدة النسيلة والغلوبولين المناعي G متعدد النسيلة، التي ترتبط بالحواتم في حلقة SD3، تلطخ سطح كرات الدم الحمراء، وتعطلت الورود وحظرت الربط المباشر بين NTS - DBL1α المؤتلف إلى كرات الدم الحمراء. أدى استنفاد الغلوبولين المناعي G متعدد النسائل الذي تم رفعه إلى NTS - DBL1 α على ببتيد حلقة SD3 إلى إزالة النشاط المضاد للتآكل. التحصينات بالمجال الفرعي المؤتلف 1 (SD1) أو المجال الفرعي 2 (SD2) أو SD3 جميعها تولد أجسامًا مضادة تتفاعل مع سطح كريات الدم الحمراء ولكن فقط مصل الحيوانات المحصنة بالورود المعطلة SD3. تم العثور على سلاسل SD3 لفصل التطور الوراثي إلى مجموعتين (A/B). تضمنت المجموعة "أ" تسلسلات الورود التي ارتبطت ببقايا سيستين موجودة في مجال SD2 بينما تضمنت المجموعة "ب" تلك التي تحتوي على ثلاثة سيستين أو أكثر. تشير نتائجنا إلى أن حلقة SD3 من PfEMP1 - DBL1 α هي هدف مهم للنشاط المضاد للارتشاح، مما يوضح الأساس الجزيئي لتطوير أجسام مضادة لتعطيل الوردة الخاصة بالمتغيرات.Translated Description (French)
La capacité des globules rouges parasités par Plasmodium falciparum (GRp) à former des rosettes avec des globules rouges normaux est liée à la virulence du parasite et les polymorphismes des globules rouges qui affaiblissent le rosage confèrent une protection contre le paludisme grave. L'adhésine PfEMP1 assure la médiation de la liaison et des anticorps spécifiques empêchent la séquestration dans la micro-vascularisation, comme on le voit dans les modèles animaux. Nous démontrons ici que les épitopes ciblés par les anticorps perturbateurs de la rosette convergent dans la boucle du sous-domaine 3 (SD3) qui relie les hélices α h6 et h7 de PfEMP1-DBL1α. Les anticorps monoclonaux et les IgG polyclonales, qui se sont liés aux épitopes dans la boucle SD3, ont coloré la surface du GRp, perturbé les rosettes et bloqué la liaison directe du NTS-DBL1α recombinant au GR. La déplétion des IgG polyclonales élevées à NTS-DBL1α sur un peptide de la boucle SD3 a éliminé l'activité anti-rugosité. Les immunisations avec le sous-domaine recombinant 1 (SD1), le sous-domaine 2 (SD2) ou le SD3 ont toutes généré des anticorps réagissant avec la surface pRBC, mais seulement les sérums d'animaux immunisés avec des rosettes SD3 perturbées. Les séquences SD3 ont été trouvées pour séparer phylogénétiquement en deux groupes (A/B). Le groupe A comprenait des séquences de rosetage qui étaient associées à deux résidus de cystéine présents dans le domaine SD2 tandis que le groupe B comprenait ceux avec trois cystéines ou plus. Nos résultats suggèrent que la boucle SD3 de PfEMP1-DBL1α est une cible importante de l'activité anti-ronflement, clarifiant la base moléculaire du développement d'anticorps perturbateurs de la rosette spécifiques aux variants.Translated Description (Spanish)
La capacidad de los glóbulos rojos parasitados por Plasmodium falciparum (pRBC) para formar rosetas con glóbulos rojos normales está relacionada con la virulencia del parásito y los polimorfismos de los glóbulos rojos que debilitan la formación de rosetas confieren protección contra la malaria grave. La adhesina PfEMP1 media la unión y los anticuerpos específicos evitan el secuestro en la microvasculatura, como se ve en modelos animales. Aquí demostramos que los epítopos a los que se dirigen los anticuerpos disruptores de roseta convergen en el bucle del subdominio 3 (SD3) que conecta las hélices α h6 y h7 de PfEMP1-DBL1α. Tanto los anticuerpos monoclonales como la IgG policlonal, que se unieron a epítopos en el bucle SD3, tiñeron la superficie de pRBC, alteraron las rosetas y bloquearon la unión directa de NTS-DBL1α recombinante a RBC. El agotamiento de la IgG policlonal elevada a NTS-DBL1α en un péptido de bucle SD3 eliminó la actividad anti-rosetting. Las inmunizaciones con el subdominio recombinante 1 (SD1), el subdominio 2 (SD2) o SD3 generaron anticuerpos que reaccionaban con la superficie de pRBC, pero solo los sueros de animales inmunizados con rosetas alteradas con SD3. Se encontró que las secuencias SD3 se segregan filogenéticamente en dos grupos (A/B). El grupo A incluyó secuencias de formación de rosetas que se asociaron con dos residuos de cisteína presentes en el dominio SD2, mientras que el grupo B incluyó aquellas con tres o más cisteínas. Nuestros resultados sugieren que el bucle SD3 de PfEMP1-DBL1α es un objetivo importante de la actividad anti-rosetting, lo que aclara las bases moleculares del desarrollo de anticuerpos disruptores de roseta específicos de variantes.Files
journal.pone.0050758&type=printable.pdf
Files
(785.7 kB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:7aa408372f409a24955085fec42ee5f6
|
785.7 kB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- تتلاقى حواتم المتصورة المنجلية الوردية في حلقة SD3 من PfEMP1 - DBL1 α
- Translated title (French)
- Les épitopes de rosettage de Plasmodium falciparum convergent dans la boucle SD3 de PfEMP1-DBL1α
- Translated title (Spanish)
- Los epítopos de rosetón de Plasmodium falciparum convergen en el bucle SD3 de PfEMP1-DBL1α
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W1970753271
- DOI
- 10.1371/journal.pone.0050758
References
- https://openalex.org/W1490807989
- https://openalex.org/W1624420511
- https://openalex.org/W1628484047
- https://openalex.org/W1954099879
- https://openalex.org/W1967081540
- https://openalex.org/W1972358210
- https://openalex.org/W1976268367
- https://openalex.org/W1978656557
- https://openalex.org/W1979611404
- https://openalex.org/W1998019039
- https://openalex.org/W2000374130
- https://openalex.org/W2001075170
- https://openalex.org/W2003472864
- https://openalex.org/W2013399821
- https://openalex.org/W2013620812
- https://openalex.org/W2019851585
- https://openalex.org/W2020049550
- https://openalex.org/W2020489688
- https://openalex.org/W2021874649
- https://openalex.org/W2024785153
- https://openalex.org/W2026985829
- https://openalex.org/W2039227742
- https://openalex.org/W2041759310
- https://openalex.org/W2044146065
- https://openalex.org/W2049001957
- https://openalex.org/W2049551663
- https://openalex.org/W2052523483
- https://openalex.org/W2060259273
- https://openalex.org/W2072975902
- https://openalex.org/W2073843808
- https://openalex.org/W2076443493
- https://openalex.org/W2078151980
- https://openalex.org/W2087517413
- https://openalex.org/W2088459771
- https://openalex.org/W2105344171
- https://openalex.org/W2106882534
- https://openalex.org/W2107046226
- https://openalex.org/W2114007704
- https://openalex.org/W2114272562
- https://openalex.org/W2117215808
- https://openalex.org/W2117590566
- https://openalex.org/W2120400371
- https://openalex.org/W2120482773
- https://openalex.org/W2121500204
- https://openalex.org/W2121739093
- https://openalex.org/W2132632499
- https://openalex.org/W2143325834
- https://openalex.org/W2144330313
- https://openalex.org/W2144481965
- https://openalex.org/W2146018615
- https://openalex.org/W2146150853
- https://openalex.org/W2148019354
- https://openalex.org/W2167960349
- https://openalex.org/W2173375845
- https://openalex.org/W2258193300
- https://openalex.org/W2403302911
- https://openalex.org/W2414277136
- https://openalex.org/W4251079740