Published February 29, 2024
| Version v1
Publication
Open
Interpreting drug synergy in breast cancer with deep learning using target-protein inhibition profiles
Creators
- 1. King Mongkut's University of Technology Thonburi
- 2. National Nanotechnology Center
- 3. National Science and Technology Development Agency
Description
Breast cancer is the most common malignancy among women worldwide. Despite advances in treating breast cancer over the past decades, drug resistance and adverse effects remain challenging. Recent therapeutic progress has shifted toward using drug combinations for better treatment efficiency. However, with a growing number of potential small-molecule cancer inhibitors, in silico strategies to predict pharmacological synergy before experimental trials are required to compensate for time and cost restrictions. Many deep learning models have been previously proposed to predict the synergistic effects of drug combinations with high performance. However, these models heavily relied on a large number of drug chemical structural fingerprints as their main features, which made model interpretation a challenge.This study developed a deep neural network model that predicts synergy between small-molecule pairs based on their inhibitory activities against 13 selected key proteins. The synergy prediction model achieved a Pearson correlation coefficient between model predictions and experimental data of 0.63 across five breast cancer cell lines. BT-549 and MCF-7 achieved the highest correlation of 0.67 when considering individual cell lines. Despite achieving a moderate correlation compared to previous deep learning models, our model offers a distinctive advantage in terms of interpretability. Using the inhibitory activities against key protein targets as the main features allowed a straightforward interpretation of the model since the individual features had direct biological meaning. By tracing the synergistic interactions of compounds through their target proteins, we gained insights into the patterns our model recognized as indicative of synergistic effects.The framework employed in the present study lays the groundwork for future advancements, especially in model interpretation. By combining deep learning techniques and target-specific models, this study shed light on potential patterns of target-protein inhibition profiles that could be exploited in breast cancer treatment.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
سرطان الثدي هو أكثر الأورام الخبيثة شيوعًا بين النساء في جميع أنحاء العالم. على الرغم من التقدم في علاج سرطان الثدي على مدى العقود الماضية، لا تزال مقاومة الأدوية والآثار الضارة تشكل تحديًا. تحول التقدم العلاجي الأخير نحو استخدام مجموعات الأدوية لتحسين كفاءة العلاج. ومع ذلك، مع تزايد عدد مثبطات السرطان المحتملة للجزيئات الصغيرة، في استراتيجيات السيليكو للتنبؤ بالتآزر الدوائي قبل أن تكون التجارب التجريبية مطلوبة للتعويض عن قيود الوقت والتكلفة. تم اقتراح العديد من نماذج التعلم العميق سابقًا للتنبؤ بالآثار التآزرية لتركيبات الأدوية ذات الأداء العالي. ومع ذلك، اعتمدت هذه النماذج بشكل كبير على عدد كبير من بصمات الأصابع الهيكلية الكيميائية الدوائية كسمات رئيسية لها، مما جعل تفسير النموذج تحديًا. طورت هذه الدراسة نموذج شبكة عصبية عميقة يتنبأ بالتآزر بين أزواج الجزيئات الصغيرة بناءً على أنشطتها المثبطة مقابل 13 بروتينًا رئيسيًا مختارًا. حقق نموذج التنبؤ بالتآزر معامل ارتباط بيرسون بين تنبؤات النموذج والبيانات التجريبية البالغة 0.63 عبر خمسة خطوط لخلايا سرطان الثدي. حقق BT -549 و MCF -7 أعلى ارتباط يبلغ 0.67 عند النظر في سلالات الخلايا الفردية. على الرغم من تحقيق ارتباط معتدل مقارنة بنماذج التعلم العميق السابقة، فإن نموذجنا يوفر ميزة مميزة من حيث قابلية التفسير. سمح استخدام الأنشطة المثبطة ضد أهداف البروتين الرئيسية كسمات رئيسية بتفسير مباشر للنموذج لأن السمات الفردية لها معنى بيولوجي مباشر. من خلال تتبع التفاعلات التآزرية للمركبات من خلال البروتينات المستهدفة، اكتسبنا رؤى حول الأنماط التي اعترف بها نموذجنا كمؤشر على التأثيرات التآزرية. يضع الإطار المستخدم في هذه الدراسة الأساس للتقدم المستقبلي، خاصة في تفسير النموذج. من خلال الجمع بين تقنيات التعلم العميق والنماذج الخاصة بالأهداف، تسلط هذه الدراسة الضوء على الأنماط المحتملة لملفات تثبيط البروتين المستهدف التي يمكن استغلالها في علاج سرطان الثدي.Translated Description (French)
Le cancer du sein est la tumeur maligne la plus fréquente chez les femmes dans le monde. Malgré les progrès réalisés dans le traitement du cancer du sein au cours des dernières décennies, la résistance aux médicaments et les effets indésirables restent difficiles. Les progrès thérapeutiques récents ont évolué vers l'utilisation de combinaisons de médicaments pour une meilleure efficacité du traitement. Cependant, avec un nombre croissant d'inhibiteurs potentiels du cancer à petites molécules, des stratégies in silico pour prédire la synergie pharmacologique avant les essais expérimentaux sont nécessaires pour compenser les restrictions de temps et de coût. De nombreux modèles d'apprentissage en profondeur ont déjà été proposés pour prédire les effets synergiques des combinaisons de médicaments à haute performance. Cependant, ces modèles reposaient principalement sur un grand nombre d'empreintes structurales chimiques de médicaments, ce qui rendait l'interprétation du modèle difficile. Cette étude a développé un modèle de réseau neuronal profond qui prédit la synergie entre les paires de petites molécules en fonction de leurs activités inhibitrices contre 13 protéines clés sélectionnées. Le modèle de prédiction de synergie a atteint un coefficient de corrélation de Pearson entre les prédictions du modèle et les données expérimentales de 0,63 sur cinq lignées cellulaires de cancer du sein. BT-549 et MCF-7 ont obtenu la corrélation la plus élevée de 0,67 en considérant des lignées cellulaires individuelles. Malgré une corrélation modérée par rapport aux modèles d'apprentissage profond précédents, notre modèle offre un avantage distinctif en termes d'interprétabilité. L'utilisation des activités inhibitrices contre les cibles protéiques clés comme principales caractéristiques a permis une interprétation simple du modèle puisque les caractéristiques individuelles avaient une signification biologique directe. En traçant les interactions synergiques des composés à travers leurs protéines cibles, nous avons obtenu des informations sur les modèles que notre modèle a reconnus comme indicateurs d'effets synergiques. Le cadre utilisé dans la présente étude jette les bases des progrès futurs, en particulier dans l'interprétation du modèle. En combinant des techniques d'apprentissage en profondeur et des modèles spécifiques à une cible, cette étude a mis en lumière les modèles potentiels de profils d'inhibition des protéines cibles qui pourraient être exploités dans le traitement du cancer du sein.Translated Description (Spanish)
El cáncer de mama es la neoplasia maligna más común entre las mujeres en todo el mundo. A pesar de los avances en el tratamiento del cáncer de mama en las últimas décadas, la resistencia a los medicamentos y los efectos adversos siguen siendo un desafío. El progreso terapéutico reciente se ha desplazado hacia el uso de combinaciones de fármacos para una mejor eficiencia del tratamiento. Sin embargo, con un número creciente de posibles inhibidores del cáncer de moléculas pequeñas, se requieren estrategias in silico para predecir la sinergia farmacológica antes de los ensayos experimentales para compensar las restricciones de tiempo y costo. Se han propuesto previamente muchos modelos de aprendizaje profundo para predecir los efectos sinérgicos de las combinaciones de fármacos con alto rendimiento. Sin embargo, estos modelos se basaron en gran medida en una gran cantidad de huellas estructurales químicas de fármacos como sus características principales, lo que hizo que la interpretación del modelo fuera un desafío. Este estudio desarrolló un modelo de red neuronal profunda que predice la sinergia entre pares de moléculas pequeñas en función de sus actividades inhibidoras contra 13 proteínas clave seleccionadas. El modelo de predicción de sinergia logró un coeficiente de correlación de Pearson entre las predicciones del modelo y los datos experimentales de 0,63 en cinco líneas celulares de cáncer de mama. BT-549 y MCF-7 lograron la correlación más alta de 0.67 al considerar líneas celulares individuales. A pesar de lograr una correlación moderada en comparación con los modelos de aprendizaje profundo anteriores, nuestro modelo ofrece una ventaja distintiva en términos de interpretabilidad. El uso de las actividades inhibidoras contra dianas proteicas clave como características principales permitió una interpretación directa del modelo, ya que las características individuales tenían un significado biológico directo. Al rastrear las interacciones sinérgicas de los compuestos a través de sus proteínas diana, obtuvimos información sobre los patrones que nuestro modelo reconoció como indicativos de efectos sinérgicos. El marco empleado en el presente estudio sienta las bases para futuros avances, especialmente en la interpretación del modelo. Al combinar técnicas de aprendizaje profundo y modelos específicos de objetivos, este estudio arrojó luz sobre posibles patrones de perfiles de inhibición de proteínas diana que podrían aprovecharse en el tratamiento del cáncer de mama.Files
s13040-024-00359-z.pdf
Files
(2.1 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:57b544a89d38d0eb9f8a59fc90796ab6
|
2.1 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- تفسير التآزر الدوائي في سرطان الثدي مع التعلم العميق باستخدام ملفات تعريف تثبيط البروتين المستهدف
- Translated title (French)
- Interpréter la synergie médicamenteuse dans le cancer du sein avec l'apprentissage en profondeur à l'aide de profils d'inhibition des protéines cibles
- Translated title (Spanish)
- Interpretación de la sinergia farmacológica en el cáncer de mama con aprendizaje profundo utilizando perfiles de inhibición de proteínas diana
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4392285451
- DOI
- 10.1186/s13040-024-00359-z
References
- https://openalex.org/W122672356
- https://openalex.org/W1592483428
- https://openalex.org/W1876739374
- https://openalex.org/W1969124374
- https://openalex.org/W1994930469
- https://openalex.org/W2028714796
- https://openalex.org/W2035020230
- https://openalex.org/W2039140611
- https://openalex.org/W2062679793
- https://openalex.org/W2079677704
- https://openalex.org/W2103562758
- https://openalex.org/W2105572154
- https://openalex.org/W2128428930
- https://openalex.org/W2230459546
- https://openalex.org/W2290847742
- https://openalex.org/W2324908283
- https://openalex.org/W2479356696
- https://openalex.org/W2555155794
- https://openalex.org/W2591613371
- https://openalex.org/W2740314095
- https://openalex.org/W2775061087
- https://openalex.org/W2795063553
- https://openalex.org/W2891700678
- https://openalex.org/W2922229918
- https://openalex.org/W2950860419
- https://openalex.org/W2951449549
- https://openalex.org/W2964360237
- https://openalex.org/W2980164919
- https://openalex.org/W2982326815
- https://openalex.org/W2994772501
- https://openalex.org/W3086347240
- https://openalex.org/W3120257938
- https://openalex.org/W3124861950
- https://openalex.org/W3164087725
- https://openalex.org/W4200237095
- https://openalex.org/W4385306413