Published August 19, 2016
| Version v1
Publication
Open
Modeling the Pro-inflammatory Tumor Microenvironment in Acute Lymphoblastic Leukemia Predicts a Breakdown of Hematopoietic-Mesenchymal Communication Networks
- 1. Universidad Nacional Autónoma de México
- 2. Mexican Social Security Institute
Description
Lineage fate decisions of hematopoietic cells depend on intrinsic factors and extrinsic signals provided by the bone marrow microenvironment, where they reside. Abnormalities in composition and function of hematopoietic niches have been proposed as key contributors of acute lymphoblastic leukemia (ALL) progression. Our previous experimental findings strongly suggest that pro-inflammatory cues contribute to mesenchymal niche abnormalities that result in maintenance of ALL precursor cells at the expense of normal hematopoiesis. Here, we propose a molecular regulatory network interconnecting the major communication pathways between hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) and mesenchymal stromal cells (MSCs) within the BM. Dynamical analysis of the network as a Boolean model reveals two stationary states that can be interpreted as the intercellular contact status. Furthermore, simulations describe the molecular patterns observed during experimental proliferation and activation. Importantly, our model predicts instability in the CXCR4/CXCL12 and VLA4/VCAM1 interactions following microenvironmental perturbation due by temporal signaling from Toll like receptors (TLRs) ligation. Therefore, aberrant expression of NF-κB induced by intrinsic or extrinsic factors may contribute to create a tumor microenvironment where a negative feedback loop inhibiting CXCR4/CXCL12 and VLA4/VCAM1 cellular communication axes allows for the maintenance of malignant cells.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
تعتمد قرارات مصير النسب للخلايا المكونة للدم على عوامل داخلية وإشارات خارجية توفرها البيئة الدقيقة لنخاع العظام، حيث توجد. تم اقتراح تشوهات في تكوين ووظيفة المنافذ المكونة للدم كمساهمين رئيسيين في تطور سرطان الدم الليمفاوي الحاد (ALL). تشير نتائجنا التجريبية السابقة بقوة إلى أن الإشارات المؤيدة للالتهابات تساهم في تشوهات المحراب المتوسط التي تؤدي إلى الحفاظ على جميع الخلايا السليفة على حساب تكون الدم الطبيعي. هنا، نقترح شبكة تنظيمية جزيئية تربط مسارات الاتصال الرئيسية بين الخلايا الجذعية والخلايا السلفية المكونة للدم (HSPCs) والخلايا اللحمية الوسيطة (MSCs) داخل BM. يكشف التحليل الديناميكي للشبكة كنموذج منطقي عن حالتين ثابتتين يمكن تفسيرهما على أنهما حالة الاتصال بين الخلايا. علاوة على ذلك، تصف المحاكاة الأنماط الجزيئية التي لوحظت أثناء الانتشار التجريبي والتنشيط. الأهم من ذلك، يتنبأ نموذجنا بعدم الاستقرار في تفاعلات CXCR4/CXCL12 و VLA4/VCAM1 بعد الاضطرابات البيئية الدقيقة بسبب الإشارات الزمنية من ربط المستقبلات الشبيهة بالرسوم (TLRs). لذلك، قد يساهم التعبير الشاذ عن NF - κB الناجم عن عوامل داخلية أو خارجية في خلق بيئة دقيقة للورم حيث تسمح حلقة التغذية الراجعة السلبية التي تثبط محاور الاتصال الخلوي CXCR4/CXCL12 و VLA4/VCAM1 بصيانة الخلايا الخبيثة.Translated Description (French)
Les décisions relatives au devenir de la lignée des cellules hématopoïétiques dépendent de facteurs intrinsèques et de signaux extrinsèques fournis par le microenvironnement de la moelle osseuse, où elles résident. Des anomalies de la composition et de la fonction des niches hématopoïétiques ont été proposées comme principaux contributeurs à la progression de la leucémie lymphoblastique aiguë (LAL). Nos résultats expérimentaux antérieurs suggèrent fortement que les indices pro-inflammatoires contribuent aux anomalies de la niche mésenchymateuse qui entraînent le maintien de TOUTES LES cellules précurseurs au détriment de l'hématopoïèse normale. Nous proposons ici un réseau de régulation moléculaire interconnectant les principales voies de communication entre les cellules souches et progénitrices hématopoïétiques (HSPC) et les cellules stromales mésenchymateuses (CSM) au sein de la BM. L'analyse dynamique du réseau en tant que modèle booléen révèle deux états stationnaires qui peuvent être interprétés comme l'état du contact intercellulaire. En outre, les simulations décrivent les modèles moléculaires observés au cours de la prolifération et de l'activation expérimentales. Il est important de noter que notre modèle prédit l'instabilité des interactions CXCR4/CXCL12 et VLA4/VCAM1 suite à une perturbation microenvironnementale due à la signalisation temporelle de la ligature des récepteurs Toll like (TLR). Par conséquent, l'expression aberrante de NF-κB induite par des facteurs intrinsèques ou extrinsèques peut contribuer à créer un microenvironnement tumoral où une boucle de rétroaction négative inhibant les axes de communication cellulaire CXCR4/CXCL12 et VLA4/VCAM1 permet le maintien des cellules malignes.Translated Description (Spanish)
Las decisiones sobre el destino del linaje de las células hematopoyéticas dependen de factores intrínsecos y señales extrínsecas proporcionadas por el microambiente de la médula ósea, donde residen. Se han propuesto anomalías en la composición y función de los nichos hematopoyéticos como contribuyentes clave de la progresión de la leucemia linfoblástica aguda (LLA). Nuestros hallazgos experimentales anteriores sugieren fuertemente que las señales proinflamatorias contribuyen a las anomalías del nicho mesenquimal que resultan en el mantenimiento de TODAS las células precursoras a expensas de la hematopoyesis normal. Aquí, proponemos una red reguladora molecular que interconecta las principales vías de comunicación entre las células madre y progenitoras hematopoyéticas (HSPC) y las células estromales mesenquimales (MSC) dentro de la MO. El análisis dinámico de la red como modelo booleano revela dos estados estacionarios que pueden interpretarse como el estado de contacto intercelular. Además, las simulaciones describen los patrones moleculares observados durante la proliferación y activación experimental. Es importante destacar que nuestro modelo predice la inestabilidad en las interacciones CXCR4/CXCL12 y VLA4/VCAM1 después de la perturbación microambiental debida a la señalización temporal de la ligación de receptores tipo Toll (TLR). Por lo tanto, la expresión aberrante de NF-κB inducida por factores intrínsecos o extrínsecos puede contribuir a crear un microambiente tumoral donde un bucle de retroalimentación negativa que inhibe los ejes de comunicación celular CXCR4/CXCL12 y VLA4/VCAM1 permite el mantenimiento de células malignas.Files
pdf.pdf
Files
(2.3 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:b92b58851750944315d60dcbdb025fdf
|
2.3 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- إن نمذجة البيئة الدقيقة للورم المؤيد للالتهابات في سرطان الدم الليمفاوي الحاد تتنبأ بتفكك شبكات الاتصال المكونة للدم واللحمة المتوسطة
- Translated title (French)
- La modélisation du microenvironnement tumoral pro-inflammatoire dans la leucémie lymphoblastique aiguë prédit une dégradation des réseaux de communication hématopoïétiques-mésenchymateux
- Translated title (Spanish)
- Modelar el microambiente tumoral proinflamatorio en la leucemia linfoblástica aguda predice una ruptura de las redes de comunicación hematopoyético-mesenquimatosas
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2512356160
- DOI
- 10.3389/fphys.2016.00349
References
- https://openalex.org/W1275478528
- https://openalex.org/W135888752
- https://openalex.org/W1521820669
- https://openalex.org/W1553541542
- https://openalex.org/W1559300543
- https://openalex.org/W1562763960
- https://openalex.org/W1575242432
- https://openalex.org/W1591847053
- https://openalex.org/W1698179652
- https://openalex.org/W1787568382
- https://openalex.org/W1934070816
- https://openalex.org/W1948212455
- https://openalex.org/W1964741348
- https://openalex.org/W1965237065
- https://openalex.org/W1966205399
- https://openalex.org/W1966817158
- https://openalex.org/W1968501325
- https://openalex.org/W1970248053
- https://openalex.org/W1972971841
- https://openalex.org/W1973099013
- https://openalex.org/W1976073214
- https://openalex.org/W1977762016
- https://openalex.org/W1978212345
- https://openalex.org/W1980587308
- https://openalex.org/W1980952112
- https://openalex.org/W1983197681
- https://openalex.org/W1984490937
- https://openalex.org/W1984619334
- https://openalex.org/W1985059446
- https://openalex.org/W1985361074
- https://openalex.org/W1989456936
- https://openalex.org/W2002908678
- https://openalex.org/W2003799931
- https://openalex.org/W2008271309
- https://openalex.org/W2010817360
- https://openalex.org/W2012056552
- https://openalex.org/W2016146035
- https://openalex.org/W2019078072
- https://openalex.org/W2019145099
- https://openalex.org/W2020622102
- https://openalex.org/W20228888
- https://openalex.org/W2023808388
- https://openalex.org/W2027255730
- https://openalex.org/W2027768658
- https://openalex.org/W2030086461
- https://openalex.org/W2030490621
- https://openalex.org/W2032903538
- https://openalex.org/W2034021377
- https://openalex.org/W2035906993
- https://openalex.org/W2036653233
- https://openalex.org/W2037933674
- https://openalex.org/W2039462910
- https://openalex.org/W2040446110
- https://openalex.org/W2041130582
- https://openalex.org/W2041543969
- https://openalex.org/W2043034449
- https://openalex.org/W2043163249
- https://openalex.org/W2044815206
- https://openalex.org/W2048753210
- https://openalex.org/W2048762993
- https://openalex.org/W2050222325
- https://openalex.org/W2051148015
- https://openalex.org/W2052396649
- https://openalex.org/W2054850265
- https://openalex.org/W2061036382
- https://openalex.org/W2063057508
- https://openalex.org/W2063777233
- https://openalex.org/W2064711537
- https://openalex.org/W2064736350
- https://openalex.org/W2067347835
- https://openalex.org/W2069662983
- https://openalex.org/W2069915341
- https://openalex.org/W2072572942
- https://openalex.org/W2072629769
- https://openalex.org/W2073952925
- https://openalex.org/W2080287792
- https://openalex.org/W2081717606
- https://openalex.org/W2082931637
- https://openalex.org/W2083838505
- https://openalex.org/W2084077039
- https://openalex.org/W2086950922
- https://openalex.org/W2087143957
- https://openalex.org/W2087596041
- https://openalex.org/W2089699200
- https://openalex.org/W2091100744
- https://openalex.org/W2092038802
- https://openalex.org/W2093818708
- https://openalex.org/W2094372936
- https://openalex.org/W2098509726
- https://openalex.org/W2099186644
- https://openalex.org/W2101526959
- https://openalex.org/W2102306220
- https://openalex.org/W2103379368
- https://openalex.org/W2103443944
- https://openalex.org/W2103454055
- https://openalex.org/W2104989755
- https://openalex.org/W2108581058
- https://openalex.org/W2114409684
- https://openalex.org/W2114871391
- https://openalex.org/W2115622002
- https://openalex.org/W2119218166
- https://openalex.org/W2119633815
- https://openalex.org/W2119745199
- https://openalex.org/W2119833870
- https://openalex.org/W2122199478
- https://openalex.org/W2123105952
- https://openalex.org/W2125453374
- https://openalex.org/W2125723206
- https://openalex.org/W2126142166
- https://openalex.org/W2128519334
- https://openalex.org/W2132429074
- https://openalex.org/W2134476366
- https://openalex.org/W2137035181
- https://openalex.org/W2137138278
- https://openalex.org/W2144456609
- https://openalex.org/W2147162346
- https://openalex.org/W2149050321
- https://openalex.org/W2152876030
- https://openalex.org/W2153188511
- https://openalex.org/W2154179825
- https://openalex.org/W2159913536
- https://openalex.org/W2165453201
- https://openalex.org/W2167168165
- https://openalex.org/W2168746423
- https://openalex.org/W2172503413
- https://openalex.org/W2179429273
- https://openalex.org/W2184889205
- https://openalex.org/W2193888422
- https://openalex.org/W2276641824
- https://openalex.org/W2493802504
- https://openalex.org/W4210342416
- https://openalex.org/W4241849411
- https://openalex.org/W4249261444
- https://openalex.org/W58125149
- https://openalex.org/W67049623
- https://openalex.org/W91255988