Published March 1, 2023 | Version v1
Publication Open

Effect of monthly intermittent preventive treatment with dihydroartemisinin–piperaquine with and without azithromycin versus monthly sulfadoxine–pyrimethamine on adverse pregnancy outcomes in Africa: a double-blind randomised, partly placebo-controlled trial

Creators

  • 1. Kamuzu Central Hospital
  • 2. Malawi University of Science and Technology
  • 3. Kenya Medical Research Institute
  • 4. National Institute for Medical Research
  • 5. Kilimanjaro Christian Medical Centre
  • 6. Liverpool School of Tropical Medicine
  • 7. Tampere University
  • 8. Great Ormond Street Hospital
  • 9. University College London
  • 10. Copenhagen University Hospital
  • 11. University of Copenhagen
  • 12. Division of Parasitic Diseases and Malaria
  • 13. Center for Global Health
  • 14. Centers for Disease Control and Prevention
  • 15. London School of Hygiene & Tropical Medicine

Description

BackgroundIntermittent preventive treatment in pregnancy (IPTp) with dihydroartemisinin–piperaquine is more effective than IPTp with sulfadoxine–pyrimethamine at reducing malaria infection during pregnancy in areas with high-grade resistance to sulfadoxine–pyrimethamine by Plasmodium falciparum in east Africa. We aimed to assess whether IPTp with dihydroartemisinin–piperaquine, alone or combined with azithromycin, can reduce adverse pregnancy outcomes compared with IPTp with sulfadoxine–pyrimethamine.MethodsWe did an individually randomised, double-blind, three-arm, partly placebo-controlled trial in areas of high sulfadoxine–pyrimethamine resistance in Kenya, Malawi, and Tanzania. HIV-negative women with a viable singleton pregnancy were randomly assigned (1:1:1) by computer-generated block randomisation, stratified by site and gravidity, to receive monthly IPTp with sulfadoxine–pyrimethamine (500 mg of sulfadoxine and 25 mg of pyrimethamine for 1 day), monthly IPTp with dihydroartemisinin–piperaquine (dosed by weight; three to five tablets containing 40 mg of dihydroartemisinin and 320 mg of piperaquine once daily for 3 consecutive days) plus a single treatment course of placebo, or monthly IPTp with dihydroartemisinin–piperaquine plus a single treatment course of azithromycin (two tablets containing 500 mg once daily for 2 consecutive days). Outcome assessors in the delivery units were masked to treatment group. The composite primary endpoint was adverse pregnancy outcome, defined as fetal loss, adverse newborn baby outcomes (small for gestational age, low birthweight, or preterm), or neonatal death. The primary analysis was by modified intention to treat, consisting of all randomised participants with primary endpoint data. Women who received at least one dose of study drug were included in the safety analyses. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03208179.FindingsFrom March-29, 2018, to July 5, 2019, 4680 women (mean age 25·0 years [SD 6·0]) were enrolled and randomly assigned: 1561 (33%; mean age 24·9 years [SD 6·1]) to the sulfadoxine–pyrimethamine group, 1561 (33%; mean age 25·1 years [6·1]) to the dihydroartemisinin–piperaquine group, and 1558 (33%; mean age 24·9 years [6.0]) to the dihydroartemisinin–piperaquine plus azithromycin group. Compared with 335 (23·3%) of 1435 women in the sulfadoxine–pyrimethamine group, the primary composite endpoint of adverse pregnancy outcomes was reported more frequently in the dihydroartemisinin–piperaquine group (403 [27·9%] of 1442; risk ratio 1·20, 95% CI 1·06–1·36; p=0·0040) and in the dihydroartemisinin–piperaquine plus azithromycin group (396 [27·6%] of 1433; 1·16, 1·03–1·32; p=0·017). The incidence of serious adverse events was similar in mothers (sulfadoxine–pyrimethamine group 17·7 per 100 person-years, dihydroartemisinin–piperaquine group 14·8 per 100 person-years, and dihydroartemisinin–piperaquine plus azithromycin group 16·9 per 100 person-years) and infants (sulfadoxine–pyrimethamine group 49·2 per 100 person-years, dihydroartemisinin–piperaquine group 42·4 per 100 person-years, and dihydroartemisinin–piperaquine plus azithromycin group 47·8 per 100 person-years) across treatment groups. 12 (0·2%) of 6685 sulfadoxine–pyrimethamine, 19 (0·3%) of 7014 dihydroartemisinin–piperaquine, and 23 (0·3%) of 6849 dihydroartemisinin–piperaquine plus azithromycin treatment courses were vomited within 30 min.InterpretationMonthly IPTp with dihydroartemisinin–piperaquine did not improve pregnancy outcomes, and the addition of a single course of azithromycin did not enhance the effect of monthly IPTp with dihydroartemisinin–piperaquine. Trials that combine sulfadoxine–pyrimethamine and dihydroartemisinin–piperaquine for IPTp should be considered.FundingEuropean & Developing Countries Clinical Trials Partnership 2, supported by the EU, and the UK Joint-Global-Health-Trials-Scheme of the Foreign, Commonwealth and Development Office, Medical Research Council, Department of Health and Social Care, Wellcome, and the Bill-&-Melinda-Gates-Foundation.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

خلفية العلاج الوقائي المتقطع أثناء الحمل (IPTp) مع ثنائي هيدرو أرتيميسينين- بيبراكين أكثر فعالية من IPTp مع سلفادوكسين- بيريميثامين في الحد من عدوى الملاريا أثناء الحمل في المناطق ذات المقاومة العالية للسلفادوكسين- بيريميثامين بواسطة المتصورة المنجلية في شرق أفريقيا. كنا نهدف إلى تقييم ما إذا كان IPTp مع ثنائي هيدرو أرتيميسينين- بيبراكين، بمفرده أو مع أزيثروميسين، يمكن أن يقلل من نتائج الحمل السلبية مقارنة بـ IPTp مع سلفادوكسين- بيريميثامين .الطرق أجرينا تجربة عشوائية بشكل فردي، مزدوجة التعمية، ثلاثية الأذرع، يتم التحكم فيها جزئيًا بالدواء الوهمي في المناطق ذات المقاومة العالية للسلفادوكسين- بيريميثامين في كينيا وملاوي وتنزانيا. تم تعيين النساء المصابات بفيروس نقص المناعة البشرية اللائي لديهن حمل فردي قابل للحياة بشكل عشوائي (1:1:1) عن طريق التوزيع العشوائي للكتل الذي تم إنشاؤه بواسطة الكمبيوتر، والمقسمة حسب الموقع والحمل، لتلقي IPTp شهريًا مع سلفادوكسين- بيريميثامين (500 ملغ من سلفادوكسين و 25 ملغ من بيريميثامين لمدة يوم واحد)، IPTp شهريًا مع داي هيدرو أرتيميسينين- بيبراكين (جرعة بالوزن ؛ من ثلاثة إلى خمسة أقراص تحتوي على 40 ملغ من داي هيدرو أرتيميسينين و 320 ملغ من بيبيراكين مرة واحدة يوميًا لمدة 3 أيام متتالية) بالإضافة إلى دورة علاجية واحدة من الدواء الوهمي، أو IPTp شهريًا مع داي هيدرو أرتيميسينين- بيبراكين بالإضافة إلى دورة علاجية واحدة من أزيثروميسين (قرصان يحتويان على 500 ملغ مرة واحدة يوميًا لمدة يومين متتاليين). تم إخفاء مقيمي النتائج في وحدات التسليم لمجموعة العلاج. كانت نقطة النهاية الأولية المركبة هي نتيجة الحمل السلبية، والتي تم تعريفها على أنها فقدان الجنين، أو النتائج السلبية لحديثي الولادة (صغيرة بالنسبة لعمر الحمل، أو انخفاض الوزن عند الولادة، أو الخدج)، أو وفاة حديثي الولادة. كان التحليل الأساسي من خلال نية معدلة للمعالجة، تتكون من جميع المشاركين العشوائيين مع بيانات نقطة النهاية الأولية. تم تضمين النساء اللواتي تلقين جرعة واحدة على الأقل من عقار الدراسة في تحليلات السلامة. تم تسجيل هذه التجربة مع ClinicalTrials.gov, NCT03208179.FindingsFrom-29 March, 2018, to July 5, 2019, 4680 women (mean age 25·0 years [SD 6·0]) were registered and randomly assigned: 1561 (33%; mean age 24·9 years [SD 6·1]) to the sulfadoxine - pyrimethamine group, 1561 (33%; mean age 25·1 years [6·1]) to the dihydroartemisinin - piperaquine group, and 1558 (33%; mean age 24·9 years [6.0]) to the dihydroartemisin - piperaquine plus azithromycin group. بالمقارنة مع 335 (23.3 ٪) من 1435 امرأة في مجموعة سلفادوكسين- بيريميثامين، تم الإبلاغ عن نقطة النهاية المركبة الأولية لنتائج الحمل السلبية بشكل متكرر في مجموعة ديهيدروأرتيميسينين- بيبراكين (403 [27.9 ٪] من 1442 ؛ نسبة الخطر 1·20، 95 ٪ CI 1·06–1·36 ؛ p=0·0040) وفي مجموعة ديهيدروأرتيميسينين- بيبراكين بالإضافة إلى أزيثروميسين (396 [27·6 ٪] من 1433 ؛ 1·16، 1·03–1·32 ؛ p=0·017). كان حدوث الأحداث السلبية الخطيرة متشابهًا في الأمهات (مجموعة سلفادوكسين- بيريميثامين 17·7 لكل 100 شخص - سنة، ومجموعة ديهيدروآرتيميسينين- بيبراكين 14·8 لكل 100 شخص - سنة، ومجموعة ديهيدروآرتيميسين- بيبراكين بالإضافة إلى مجموعة أزيثروميسين 16·9 لكل 100 شخص - سنة) والرضع (مجموعة سلفادوكسين- بيريميثامين 49·2 لكل 100 شخص - سنة، ومجموعة ديهيدروآرتيميسين- بيبراكين 42·4 لكل 100 شخص - سنة، ومجموعة ديهيدروآرتيميسين- بيبراكين بالإضافة إلى مجموعة أزيثروميسين 47·8 لكل 100 شخص - سنة) عبر مجموعات العلاج. 12 (0·2 ٪) من 6685 سلفادوكسين- بيريميثامين، 19 (0· 3 ٪) من 7014 ديهيدروآرتيميسين- بيبراكين- بيبراكين، و 23 (0·3 ٪) من 6849 ديهيدروآرتيسين- بيبين- بيبين- بيبيراكين بالإضافة إلى دورات علاجية من أزي- بروميثين في غضون 30 دقيقة. لم تتحسن IPthonlyly مع نتائج الحمل من ديهيدروتوكسين- بيبارتين، ولم تتحسن دورة واحدة من تأثير ديهيدروتيسين- بيبين- بيبين- بيبراكين الشهري. وينبغي النظر في التجارب التي تجمع بين سلفادوكسين- بيريميثامين وثنائي هيدروأرتيميسينين- ببيراكين للعلاج الوقائي المتقطع. تمويل شراكة التجارب السريرية 2 للبلدان الأوروبية والنامية، بدعم من الاتحاد الأوروبي، وجدول التجارب الصحية العالمية المشتركة في المملكة المتحدة التابع لمكتب الشؤون الخارجية والكومنولث والتنمية، ومجلس البحوث الطبية، ووزارة الصحة والرعاية الاجتماعية، ويلكوم، ومؤسسة بيلوميليندا- غيتس.

Translated Description (French)

ContexteLe traitement préventif intermittent pendant la grossesse (TPIp) à la dihydroartémisinine-pipéraquine est plus efficace que le TPIp à la sulfadoxine-pyriméthamine pour réduire l'infection palustre pendant la grossesse dans les zones à résistance élevée à la sulfadoxine-pyriméthamine par Plasmodium falciparum en Afrique de l'Est. Nous avons cherché à évaluer si l'IPTp avec la dihydroartémisinine-pipéraquine, seule ou combinée à l'azithromycine, peut réduire les résultats indésirables de la grossesse par rapport à l'IPTp avec la sulfadoxine-pyriméthamine. MéthodesNous avons réalisé un essai randomisé individuellement, en double aveugle, à trois bras, partiellement contrôlé par placebo dans les zones de forte résistance à la sulfadoxine-pyriméthamine au Kenya, au Malawi et en Tanzanie. Les femmes séronégatives ayant une grossesse viable en singleton ont été assignées au hasard (1:1:1) par randomisation en bloc générée par ordinateur, stratifiée par site et gravité, pour recevoir une TPI mensuelle avec de la sulfadoxine-pyriméthamine (500 mg de sulfadoxine et 25 mg de pyriméthamine pendant 1 jour), une TPI mensuelle avec de la dihydroartémisinine-pipéraquine (dosée en poids ; trois à cinq comprimés contenant 40 mg de dihydroartémisinine et 320 mg de pipéraquine une fois par jour pendant 3 jours consécutifs) plus un traitement unique par placebo, ou une TPI mensuelle avec de la dihydroartémisinine-pipéraquine plus un traitement unique par azithromycine (deux comprimés contenant 500 mg une fois par jour pendant 2 jours consécutifs). Les évaluateurs de résultats dans les unités d'accouchement ont été masqués pour le groupe de traitement. Le critère d'évaluation principal composite était l'issue défavorable de la grossesse, définie comme la perte fœtale, l'issue défavorable du nouveau-né (faible pour l'âge gestationnel, le faible poids à la naissance ou la prématurité) ou la mort néonatale. L'analyse principale a été réalisée en intention de traiter modifiée, comprenant tous les participants randomisés avec des données de critère d'évaluation principal. Les femmes qui ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude ont été incluses dans les analyses de sécurité. Cet essai est enregistré auprès de ClinicalTrials.gov, NCT03208179.FindingsDu 29 mars 2018 au 5 juillet 2019, 4 680 femmes (âge moyen 25·0 ans [ET 6·0]) ont été inscrites et assignées au hasard : 1 561 (33 % ; âge moyen 24·9 ans [ET 6·1]) au groupe sulfadoxine-pyriméthamine, 1 561 (33 % ; âge moyen 25·1 ans [6·1]) au groupe dihydroartémisinine-pipéraquine et 1 558 (33 % ; âge moyen 24·9 ans [6,0]) au groupe dihydroartémisinine-pipéraquine plus azithromycine. Comparativement à 335 (23·3 %) des 1 435 femmes du groupe sulfadoxine-pyriméthamine, le principal critère composite d'issue défavorable de la grossesse a été rapporté plus fréquemment dans le groupe dihydroartémisinine-pipéraquine (403 [27·9 %] sur 1 442 ; risque relatif 1·20, IC à 95 % 1·06–1·36 ; p=0·0040) et dans le groupe dihydroartémisinine-pipéraquine plus azithromycine (396 [27·6 %] sur 1 433 ; 1·16, 1·03–1·32 ; p=0·017). L'incidence des événements indésirables graves était similaire chez les mères (groupe sulfadoxine-pyriméthamine 17·7 pour 100 personnes-années, groupe dihydroartémisinine-pipéraquine 14·8 pour 100 personnes-années et groupe dihydroartémisinine-pipéraquine plus azithromycine 16·9 pour 100 personnes-années) et les nourrissons (groupe sulfadoxine-pyriméthamine 49·2 pour 100 personnes-années, groupe dihydroartémisinine-pipéraquine 42·4 pour 100 personnes-années et groupe dihydroartémisinine-pipéraquine plus azithromycine 47·8 pour 100 personnes-années) dans tous les groupes de traitement. 12 (0·2%) de 6685 sulfadoxine-pyriméthamine, 19 (0·3%) de 7014 dihydroartémisinine-pipéraquine et 23 (0·3%) de 6849 dihydroartémisinine-pipéraquine plus azithromycine ont été vomis dans les 30 min.InterprétationMonthlythlyTp avec dihydroartémisin-pipéraquine n'a pas amélioré les résultats de la grossesse, et l'ajout d'un seul cours d'azromycine n'a pas amélioré l'effet mensuel de l'IPT avec dihydroartémisinine-pipéraquine. Les essais qui combinent la sulfadoxine-pyriméthamine et la dihydroartémisinine-pipéraquine pour IPTp doivent être envisagés. FinancementPartenariat des essais cliniques des pays européens et en développement 2, soutenu par l'UE et le Joint-Global-Health-Trials-Scheme du Royaume-Uni du Foreign, Commonwealth and Development Office, Medical Research Council, Department of Health and Social Care, Wellcome et la Bill-&-Melinda-Gates-Foundation.

Translated Description (Spanish)

AntecedentesEl tratamiento preventivo intermitente en el embarazo (IPTp) con dihidroartemisinina-piperaquina es más eficaz que el IPTp con sulfadoxina-pirimetamina para reducir la infección por malaria durante el embarazo en áreas con resistencia de alto grado a la sulfadoxina-pirimetamina por Plasmodium falciparum en África oriental. Nuestro objetivo fue evaluar si la IPTp con dihidroartemisinina-piperaquina, sola o combinada con azitromicina, puede reducir los resultados adversos del embarazo en comparación con la IPTp con sulfadoxina-pirimetamina. MétodosHicimos un ensayo aleatorizado individual, doble ciego, de tres grupos, parcialmente controlado con placebo en áreas de alta resistencia a la sulfadoxina-pirimetamina en Kenia, Malawi y Tanzania. Las mujeres VIH negativas con un embarazo único viable fueron asignadas aleatoriamente (1:1:1) mediante aleatorización de bloques generada por computadora, estratificadas por sitio y gravedad, para recibir IPTp mensual con sulfadoxina-pirimetamina (500 mg de sulfadoxina y 25 mg de pirimetamina durante 1 día), IPTp mensual con dihidroartemisinina-piperaquina (dosificado por peso; tres a cinco comprimidos que contienen 40 mg de dihidroartemisinina y 320 mg de piperaquina una vez al día durante 3 días consecutivos) más un solo ciclo de tratamiento con placebo, o IPTp mensual con dihidroartemisinina-piperaquina más un solo ciclo de tratamiento con azitromicina (dos comprimidos que contienen 500 mg una vez al día durante 2 días consecutivos). Los evaluadores de resultados en las unidades de entrega se enmascararon al grupo de tratamiento. El criterio de valoración primario compuesto fue el resultado adverso del embarazo, definido como pérdida fetal, resultados adversos para el recién nacido (pequeño para la edad gestacional, bajo peso al nacer o prematuro) o muerte neonatal. El análisis primario fue por intención modificada de tratar, que consistió en todos los participantes aleatorizados con datos de criterios de valoración primarios. Las mujeres que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio se incluyeron en los análisis de seguridad. Este ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT03208179. Hallazgos Del 29 de marzo de 2018 al 5 de julio de 2019, se inscribieron 4680 mujeres (edad media 25·0 años [SD 6·0]) y se asignaron aleatoriamente: 1561 (33%; edad media 24·9 años [SD 6·1]) al grupo de sulfadoxina-pirimetamina, 1561 (33%; edad media 25·1 años [6·1]) al grupo de dihidroartemisinina-piperaquina y 1558 (33%; edad media 24·9 años [6.0]) al grupo de dihidroartemisinina-piperaquina más azitromicina. En comparación con 335 (23·3%) de 1435 mujeres en el grupo de sulfadoxina-pirimetamina, el criterio de valoración compuesto primario de los resultados adversos del embarazo se informó con mayor frecuencia en el grupo de dihidroartemisinina-piperaquina (403 [27·9%] de 1442; cociente de riesgos 1·20, IC 95% 1 · 06–1 · 36; p=0·0040) y en el grupo de dihidroartemisinina-piperaquina más azitromicina (396 [27·6%] de 1433; 1·16, 1·03–1·32; p=0·017). La incidencia de eventos adversos graves fue similar en las madres (grupo de sulfadoxina-pirimetamina 17·7 por 100 años-persona, grupo de dihidroartemisinina-piperaquina 14·8 por 100 años-persona y grupo de dihidroartemisinina-piperaquina más azitromicina 16·9 por 100 años-persona) y en los bebés (grupo de sulfadoxina-pirimetamina 49·2 por 100 años-persona, grupo de dihidroartemisinina-piperaquina 42·4 por 100 años-persona y grupo de dihidroartemisinina-piperaquina más azitromicina 47·8 por 100 años-persona) en todos los grupos de tratamiento. 12 (0·2%) de 6685 cursos de tratamiento de sulfadoxina-pirimetamina, 19 (0·3%) de 7014 cursos de dihidroartemisinina-piperaquina y 23 (0·3%) de 6849 cursos de tratamiento de dihidroartemisinina-piperaquina más azitromicina se vomitaron en 30 minutos. La Interpretación Mensual de IPTp con dihidroartemisin-piperaquina no mejoró los resultados del embarazo, y la adición de un curso único de azitromicina no mejoró el efecto de IPT mensual con dihidrotemisin-piperaquina. Se deben considerar los ensayos que combinan sulfadoxina-pirimetamina y dihidroartemisinina-piperaquina para IPTP. FinanciaciónEuropean & Developing Countries Clinical Trials Partnership 2, con el apoyo de la UE, y el UK Joint-Global-Health-Trials-Scheme of the Foreign, Commonwealth and Development Office, Medical Research Council, Department of Health and Social Care, Wellcome, and the Bill-&-Melinda-Gates-Foundation.

Files

1-s2.0-S0140673622025351-main.pdf.pdf

Files (1.7 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:ef4ad0143970636b0d530b5ec126ab73
1.7 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
تأثير العلاج الوقائي الشهري المتقطع باستخدام ديهيدروأرتيميسينين- بيبراكين مع وبدون أزيثروميسين مقابل سلفادوكسين- بيريميثامين الشهري على نتائج الحمل السلبية في أفريقيا: تجربة عشوائية مزدوجة التعمية، يتم التحكم فيها جزئيًا بالدواء الوهمي
Translated title (French)
Effet du traitement préventif intermittent mensuel avec la dihydroartémisinine-pipéraquine avec et sans azithromycine par rapport à la sulfadoxine-pyriméthamine mensuelle sur les résultats indésirables de la grossesse en Afrique : un essai randomisé en double aveugle, partiellement contrôlé par placebo
Translated title (Spanish)
Efecto del tratamiento preventivo intermitente mensual con dihidroartemisinina-piperaquina con y sin azitromicina versus sulfadoxina-pirimetamina mensual en los resultados adversos del embarazo en África: un ensayo aleatorizado doble ciego, parcialmente controlado con placebo

Identifiers

Other
https://openalex.org/W4323826286
DOI
10.1016/s0140-6736(22)02535-1

Is supplement to
https://openalex.org/W4239743623 (Other)
https://openalex.org/W2922875999 (Other)
https://openalex.org/W2419250207 (Other)
https://openalex.org/W2291055646 (Other)
https://openalex.org/W2244561076 (Other)
https://openalex.org/W2174758853 (Other)
https://openalex.org/W2142753190 (Other)
https://openalex.org/W212034534 (Other)
https://openalex.org/W1982781255 (Other)
https://openalex.org/W1005665245 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Kenya

References

  • https://openalex.org/W1751106024
  • https://openalex.org/W1980391945
  • https://openalex.org/W2027426804
  • https://openalex.org/W2049080666
  • https://openalex.org/W2051249963
  • https://openalex.org/W2068136049
  • https://openalex.org/W2108247774
  • https://openalex.org/W2119425860
  • https://openalex.org/W2122472628
  • https://openalex.org/W2154209842
  • https://openalex.org/W2164404559
  • https://openalex.org/W2294130235
  • https://openalex.org/W2395557157
  • https://openalex.org/W2473104846
  • https://openalex.org/W2520568356
  • https://openalex.org/W2785708411
  • https://openalex.org/W2786033909
  • https://openalex.org/W2911962834
  • https://openalex.org/W2922724938
  • https://openalex.org/W2924641757
  • https://openalex.org/W2962913300
  • https://openalex.org/W3035820823
  • https://openalex.org/W3107139082
  • https://openalex.org/W3115261241
  • https://openalex.org/W3155465520
  • https://openalex.org/W4200258205
  • https://openalex.org/W4200402850
  • https://openalex.org/W4214555900