Published July 20, 2018
| Version v1
Publication
Open
Nrf2 stabilization prevents critical oxidative damage in Down syndrome cells
Creators
- 1. Instituto de Investigación Médica Mercedes y Martín Ferreyra
- 2. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
- 3. Universidad Nacional de Córdoba
- 4. Cornell University
- 5. University of California, Irvine
- 6. National University of General San Martín
- 7. University of Colorado Denver
Description
Mounting evidence implicates chronic oxidative stress as a critical driver of the aging process. Down syndrome (DS) is characterized by a complex phenotype, including early senescence. DS cells display increased levels of reactive oxygen species (ROS) and mitochondrial structural and metabolic dysfunction, which are counterbalanced by sustained Nrf2-mediated transcription of cellular antioxidant response elements (ARE). Here, we show that caspase 3/PKCδdependent activation of the Nrf2 pathway in DS and Dp16 (a mouse model of DS) cells is necessary to protect against chronic oxidative damage and to preserve cellular functionality. Mitochondria-targeted catalase (mCAT) significantly reduced oxidative stress, restored mitochondrial structure and function, normalized replicative and wound healing capacity, and rendered the Nrf2-mediated antioxidant response dispensable. These results highlight the critical role of Nrf2/ARE in the maintenance of DS cell homeostasis and validate mitochondrial-specific interventions as a key aspect of antioxidant and antiaging therapies.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
تشير الأدلة المتزايدة إلى الإجهاد التأكسدي المزمن كمحرك حاسم لعملية الشيخوخة. تتميز متلازمة داون (DS) بنمط ظاهري معقد، بما في ذلك الشيخوخة المبكرة. تعرض خلايا DS مستويات متزايدة من أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) والخلل الوظيفي الهيكلي والاستقلابي للميتوكوندريا، والتي يقابلها النسخ المستمر بوساطة Nrf2 لعناصر الاستجابة المضادة للأكسدة الخلوية (ARE). هنا، نوضح أن التنشيط المعتمد على caspase 3/PKCδ لمسار Nrf2 في خلايا DS و Dp16 (نموذج الماوس لـ DS) ضروري للحماية من التلف التأكسدي المزمن والحفاظ على الوظائف الخلوية. قلل الكاتالاز الذي يستهدف الميتوكوندريا (mCAT) بشكل كبير من الإجهاد التأكسدي، واستعاد بنية الميتوكوندريا ووظيفتها، وطبيع قدرة التكرار والتئام الجروح، وجعل الاستجابة المضادة للأكسدة بوساطة Nrf2 قابلة للاستغناء. تسلط هذه النتائج الضوء على الدور الحاسم لـ Nrf2/في الحفاظ على توازن خلايا DS والتحقق من صحة التدخلات الخاصة بالميتوكوندريا كجانب رئيسي من العلاجات المضادة للأكسدة والمضادة للشيخوخة.Translated Description (French)
De plus en plus de preuves impliquent que le stress oxydatif chronique est un facteur essentiel du processus de vieillissement. Le syndrome de Down (DS) est caractérisé par un phénotype complexe, y compris une sénescence précoce. Les cellules DS présentent des niveaux accrus d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et de dysfonctionnement structurel et métabolique mitochondrial, qui sont contrebalancés par une transcription soutenue, médiée par Nrf2, des éléments de réponse antioxydants cellulaires (ARE). Ici, nous montrons que l'activation dépendante de la caspase 3/PKC de la voie Nrf2 dans les cellules DS et Dp16 (un modèle murin de DS) est nécessaire pour protéger contre les dommages oxydatifs chroniques et pour préserver la fonctionnalité cellulaire. La catalase ciblée sur les mitochondries (mCAT) a considérablement réduit le stress oxydatif, restauré la structure et la fonction mitochondriales, normalisé la capacité de réplication et de cicatrisation des plaies et rendu la réponse antioxydante médiée par Nrf2 superflue. Ces résultats soulignent le rôle critique de Nrf2/ARE dans le maintien de l'homéostasie des cellules DS et valident les interventions mitochondriales spécifiques en tant qu'aspect clé des thérapies antioxydantes et anti-vieillissement.Translated Description (Spanish)
La creciente evidencia implica el estrés oxidativo crónico como un impulsor crítico del proceso de envejecimiento. El síndrome de Down (SD) se caracteriza por un fenotipo complejo, incluida la senescencia temprana. Las células DS muestran niveles aumentados de especies reactivas de oxígeno (ROS) y disfunción estructural y metabólica mitocondrial, que se contrarrestan mediante la transcripción sostenida mediada por Nrf2 de elementos de respuesta antioxidante celular (ARE). Aquí, mostramos que la activación dependiente de caspasa 3/PKCδ de la vía Nrf2 en células DS y Dp16 (un modelo de ratón de DS) es necesaria para proteger contra el daño oxidativo crónico y para preservar la funcionalidad celular. La catalasa dirigida a las mitocondrias (mCAT) redujo significativamente el estrés oxidativo, restauró la estructura y función mitocondrial, normalizó la capacidad replicativa y de curación de heridas y hizo que la respuesta antioxidante mediada por Nrf2 fuera prescindible. Estos resultados resaltan el papel crítico de Nrf2/ARE en el mantenimiento de la homeostasis de las células del SD y validan las intervenciones específicas mitocondriales como un aspecto clave de las terapias antioxidantes y antienvejecimiento.Files
acel.12812.pdf
Files
(15.9 kB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:5926d9ad80fafc51dd0557e7b9504c96
|
15.9 kB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- استقرار Nrf2 يمنع الضرر التأكسدي الحرج في خلايا متلازمة داون
- Translated title (French)
- La stabilisation de Nrf2 prévient les dommages oxydatifs critiques dans les cellules du syndrome de Down
- Translated title (Spanish)
- La estabilización de Nrf2 previene el daño oxidativo crítico en las células del síndrome de Down
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2883526689
- DOI
- 10.1111/acel.12812
References
- https://openalex.org/W1506297319
- https://openalex.org/W1586337846
- https://openalex.org/W1641731911
- https://openalex.org/W1691160266
- https://openalex.org/W1766961315
- https://openalex.org/W1929467545
- https://openalex.org/W1967072563
- https://openalex.org/W1968727156
- https://openalex.org/W1969418532
- https://openalex.org/W1969524738
- https://openalex.org/W1982774317
- https://openalex.org/W1986457432
- https://openalex.org/W1988183618
- https://openalex.org/W1990171977
- https://openalex.org/W1992689843
- https://openalex.org/W1993684263
- https://openalex.org/W1998509956
- https://openalex.org/W1999718232
- https://openalex.org/W2006124071
- https://openalex.org/W2015392958
- https://openalex.org/W2017193595
- https://openalex.org/W2018644669
- https://openalex.org/W2022197542
- https://openalex.org/W2027647323
- https://openalex.org/W2031172417
- https://openalex.org/W2038658212
- https://openalex.org/W2041797033
- https://openalex.org/W2042310988
- https://openalex.org/W2047330128
- https://openalex.org/W2056525347
- https://openalex.org/W2077450385
- https://openalex.org/W2089755177
- https://openalex.org/W2090208360
- https://openalex.org/W2099286485
- https://openalex.org/W2107702258
- https://openalex.org/W2114683509
- https://openalex.org/W2115338196
- https://openalex.org/W2117517043
- https://openalex.org/W2119808485
- https://openalex.org/W2121042833
- https://openalex.org/W2121966499
- https://openalex.org/W2130029858
- https://openalex.org/W2131412402
- https://openalex.org/W2133931220
- https://openalex.org/W2138298735
- https://openalex.org/W2145047800
- https://openalex.org/W2146587608
- https://openalex.org/W2167236182
- https://openalex.org/W2168395641
- https://openalex.org/W2315512556
- https://openalex.org/W2412917277
- https://openalex.org/W2516966963
- https://openalex.org/W2531408663
- https://openalex.org/W2734685228
- https://openalex.org/W2782426736
- https://openalex.org/W2883526689