Published September 23, 2023
| Version v1
Publication
Open
A hepatocyte-specific transcriptional program driven by Rela and Stat3 exacerbates experimental colitis in mice by modulating bile synthesis
Creators
- 1. National Institute of Immunology
- 2. All India Institute of Medical Sciences
- 3. Centre for Cellular and Molecular Biology
- 4. Indian Institute of Science Education and Research Pune
Description
Abstract Hepatic factors secreted by the liver promote homeostasis and are pivotal to maintain liver-gut axis. Dysfunctional interactions between the liver and the intestine stimulate varied pathological outcomes through its bidirectional portal communication for example an aberrant bile acid metabolism has been reported in inflammatory bowel disease (IBD). However, the molecular mechanisms underlying these crosstalks that perpetuate intestinal permeability and inflammation remains obscure. Here, we identify a novel hepatic gene program regulated by Rela and Stat3 that accentuates the inflammation in an acute experimental colitis model. Hepatocyte specific ablation of Rela and Stat3 reduces the levels of primary bile acids in both liver and gut and shows restricted colitogenic phenotype. On supplementation of chenodeoxycholic acid (CDCA), knock-out mice show enhanced colitis-induced alterations. This study provides persuasive evidence for the development of multi-organ strategies for treating IBD and identifies a hepatocyte-specific rela-stat3 network as a promising therapeutic target.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
تعزز العوامل الكبدية المجردة التي يفرزها الكبد التوازن وهي محورية للحفاظ على محور الكبد والأمعاء. تحفز التفاعلات المختلة بين الكبد والأمعاء نتائج مرضية متنوعة من خلال الاتصال البابي ثنائي الاتجاه على سبيل المثال تم الإبلاغ عن استقلاب حمض صفراوي شاذ في مرض الأمعاء الالتهابي. ومع ذلك، فإن الآليات الجزيئية الكامنة وراء هذه الكروسستالات التي تديم نفاذية الأمعاء والالتهاب لا تزال غامضة. هنا، نحدد برنامجًا جديدًا للجينات الكبدية ينظمه Rela وStat 3 والذي يبرز الالتهاب في نموذج التهاب القولون التجريبي الحاد. يقلل الاستئصال المحدد للخلايا الكبدية من Rela و Stat3 من مستويات الأحماض الصفراوية الأولية في كل من الكبد والأمعاء ويظهر نمط ظاهري مقيد القولون. عند تناول مكملات حمض الكينودوكسيكوليك (CDCA)، تظهر الفئران القاتلة تغيرات محسنة ناتجة عن التهاب القولون. تقدم هذه الدراسة أدلة مقنعة لتطوير استراتيجيات متعددة الأعضاء لعلاج مرض التهاب الأمعاء وتحدد شبكة rela - stat3 الخاصة بالخلايا الكبدية كهدف علاجي واعد.Translated Description (French)
Résumé Les facteurs hépatiques sécrétés par le foie favorisent l'homéostasie et sont essentiels au maintien de l'axe foie-intestin. Les interactions dysfonctionnelles entre le foie et l'intestin stimulent divers résultats pathologiques grâce à sa communication portale bidirectionnelle, par exemple, un métabolisme aberrant des acides biliaires a été signalé dans les maladies inflammatoires de l'intestin (MII). Cependant, les mécanismes moléculaires sous-jacents à ces cristaux croisés qui perpétuent la perméabilité intestinale et l'inflammation restent obscurs. Ici, nous identifions un nouveau programme génétique hépatique régulé par Rela et Stat3 qui accentue l'inflammation dans un modèle expérimental de colite aiguë. L'ablation spécifique des hépatocytes de Rela et Stat3 réduit les niveaux d'acides biliaires primaires dans le foie et l'intestin et montre un phénotype colitogène restreint. Lors de la supplémentation en acide chénodésoxycholique (CDCA), les souris knock-out présentent des altérations induites par la colite. Cette étude fournit des preuves convaincantes pour le développement de stratégies multi-organes pour le traitement des MICI et identifie un réseau rela-stat3 spécifique aux hépatocytes comme une cible thérapeutique prometteuse.Translated Description (Spanish)
Resumen Los factores hepáticos secretados por el hígado promueven la homeostasis y son fundamentales para mantener el eje hígado-intestino. Las interacciones disfuncionales entre el hígado y el intestino estimulan diversos resultados patológicos a través de su comunicación portal bidireccional, por ejemplo, se ha informado de un metabolismo aberrante de los ácidos biliares en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Sin embargo, los mecanismos moleculares subyacentes a estos crosstalks que perpetúan la permeabilidad intestinal y la inflamación siguen siendo oscuros. Aquí, identificamos un novedoso programa genético hepático regulado por rela y Stat3 que acentúa la inflamación en un modelo de colitis experimental aguda. La ablación específica de hepatocitos de Rela y Stat3 reduce los niveles de ácidos biliares primarios tanto en el hígado como en el intestino y muestra un fenotipo colitogénico restringido. En la suplementación con ácido quenodesoxicólico (CDCA), los ratones knock-out muestran alteraciones potenciadas inducidas por la colitis. Este estudio proporciona evidencia persuasiva para el desarrollo de estrategias multiorgánicas para tratar la EII e identifica una red rela-stat3 específica de hepatocitos como un objetivo terapéutico prometedor.Files
2023.09.21.558851.full.pdf.pdf
Files
(7.1 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:be95e2f7b44d3d904dbaaa18c89014af
|
7.1 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- يؤدي برنامج النسخ الخاص بالخلايا الكبدية الذي تقوده Rela و Stat3 إلى تفاقم التهاب القولون التجريبي في الفئران عن طريق تعديل تخليق الصفراء
- Translated title (French)
- Un programme transcriptionnel spécifique aux hépatocytes piloté par Rela et Stat3 exacerbe la colite expérimentale chez la souris en modulant la synthèse de la bile
- Translated title (Spanish)
- Un programa transcripcional específico de hepatocitos impulsado por rela y Stat3 exacerba la colitis experimental en ratones mediante la modulación de la síntesis de bilis
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4386983572
- DOI
- 10.1101/2023.09.21.558851
References
- https://openalex.org/W1829022874
- https://openalex.org/W2011038292
- https://openalex.org/W2027119200
- https://openalex.org/W2050100088
- https://openalex.org/W2075781716
- https://openalex.org/W2093632450
- https://openalex.org/W2131395609
- https://openalex.org/W2140472119
- https://openalex.org/W2144898082
- https://openalex.org/W2161771506
- https://openalex.org/W2201859789
- https://openalex.org/W2205019274
- https://openalex.org/W2289140465
- https://openalex.org/W2339102023
- https://openalex.org/W2343073456
- https://openalex.org/W2560579106
- https://openalex.org/W2598445433
- https://openalex.org/W2607890315
- https://openalex.org/W2764244742
- https://openalex.org/W2803579602
- https://openalex.org/W2809036246
- https://openalex.org/W2921314334
- https://openalex.org/W2981636929
- https://openalex.org/W3007555042
- https://openalex.org/W3015399161
- https://openalex.org/W3035710011
- https://openalex.org/W3046192597
- https://openalex.org/W3088723015
- https://openalex.org/W3129112676
- https://openalex.org/W3134260427
- https://openalex.org/W3172466804
- https://openalex.org/W3175549129
- https://openalex.org/W3183212469
- https://openalex.org/W3193407981
- https://openalex.org/W3196503913
- https://openalex.org/W4200406513
- https://openalex.org/W4294012267
- https://openalex.org/W4303614593
- https://openalex.org/W4303699449
- https://openalex.org/W4306790297
- https://openalex.org/W4320857344
- https://openalex.org/W4376132136
- https://openalex.org/W4379598812