Published October 12, 2022
| Version v1
Publication
Open
Sexual dimorphism in the molecular mechanisms of insulin resistance during a critical developmental window in Wistar rats
Creators
- 1. Universidad Nacional Autónoma de México
Description
Insulin resistance (IR) is a condition in which the response of organs to insulin is impaired. IR is an early marker of metabolic dysfunction. However, IR also appears in physiological contexts during critical developmental windows. The molecular mechanisms of physiological IR are largely unknown in both sexes. Sexual dimorphism in insulin sensitivity is observed since early stages of development. We propose that during periods of accelerated growth, such as around weaning, at postnatal day 20 (p20) in rats, the kinase S6K1 is overactivated and induces impairment of insulin signaling in its target organs. This work aimed to characterize IR at p20, determine its underlying mechanisms, and identify whether sexual dimorphism in physiological IR occurs during this stage.We determined systemic insulin sensitivity through insulin tolerance tests, glucose tolerance tests, and blood glucose and insulin levels under fasting and fed conditions at p20 and adult male and female Wistar rats. Furthermore, we quantified levels of S6K1 phosphorylated at threonine 389 (T389) (active form) and its target IRS1 phosphorylated at serine 1101 (S1101) (inhibited form). In addition, we assessed insulin signal transduction by measuring levels of Akt phosphorylated at serine 473 (S473) (active form) in white adipose tissue and skeletal muscle through western blot. Finally, we determined the presence and function of GLUT4 in the plasma membrane by measuring the glucose uptake of adipocytes. Results were compared using two-way ANOVA (With age and sex as factors) and one-way ANOVA with post hoc Tukey's tests or t-student test in each corresponding case. Statistical significance was considered for P values < 0.05.We found that both male and female p20 rats have elevated levels of glucose and insulin, low systemic insulin sensitivity, and glucose intolerance. We identified sex- and tissue-related differences in the activation of insulin signaling proteins in p20 rats compared to adult rats.Male and female p20 rats present physiological insulin resistance with differences in the protein activation of insulin signaling. This suggests that S6K1 overactivation and the resulting IRS1 inhibition by phosphorylation at S1101 may modulate to insulin sensitivity in a sex- and tissue-specific manner. Video Abstract.Insulin regulates the synthesis of carbohydrates, lipids and proteins differently between males, and females. One of its primary functions is maintaining adequate blood glucose levels favoring glucose entry in muscle and adipose tissue after food consumption. Insulin resistance (IR) is a condition in which the response of organs to insulin is impaired. IR is frequently associated with metabolic dysfunction such as inflammation, obesity, or type 2 diabetes. However, physiological IR develops in healthy individuals during periods of rapid growth, pregnancy, or aging by mechanisms not fully understood. We studied the postnatal development, specifically around weaning at postnatal day 20 (p20) of Wistar rats. In previous works, we identified insulin resistance during this period in male rats. This work aimed to characterize IR at p20, determine its underlying mechanisms, and identify whether sexual dimorphism in physiological IR occurs during this stage. We found that p20 rats of both sexes have elevated blood glucose and insulin levels, low systemic insulin sensitivity, and glucose intolerance. We identified differences in insulin-regulated protein activation (S6K1, IRS1, Akt, and GLUT4) between sexes in different tissues and adipose tissue depots. Studying these mechanisms and their differences between males and females is essential to understanding insulin actions and their relationship with the possible development of metabolic diseases in both sexes.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
مقاومة الأنسولين (IR) هي حالة تضعف فيها استجابة الأعضاء للأنسولين. الأشعة تحت الحمراء هي علامة مبكرة على الخلل الاستقلابي. ومع ذلك، تظهر الأشعة تحت الحمراء أيضًا في السياقات الفسيولوجية أثناء النوافذ التنموية الحرجة. الآليات الجزيئية للأشعة تحت الحمراء الفسيولوجية غير معروفة إلى حد كبير في كلا الجنسين. لوحظ ازدواج الشكل الجنسي في حساسية الأنسولين منذ المراحل المبكرة من التطور. نقترح أنه خلال فترات النمو المتسارع، مثل حول الفطام، في يوم ما بعد الولادة 20 (p20) في الفئران، يتم تنشيط كيناز S6K1 بشكل مفرط ويؤدي إلى ضعف إشارات الأنسولين في أعضائه المستهدفة. يهدف هذا العمل إلى توصيف الأشعة تحت الحمراء عند p20، وتحديد آلياتها الأساسية، وتحديد ما إذا كان ازدواج الشكل الجنسي في الأشعة تحت الحمراء الفسيولوجية يحدث خلال هذه المرحلة. لقد حددنا حساسية الأنسولين الجهازية من خلال اختبارات تحمل الأنسولين، واختبارات تحمل الجلوكوز، ومستويات الجلوكوز في الدم والأنسولين تحت ظروف الصيام والتغذية في p20 والذكور والإناث البالغين من فئران ويستار. علاوة على ذلك، قمنا بقياس مستويات فسفرة S6K1 عند الثريونين 389 (T389) (الشكل النشط) وفسفرة IRS1 المستهدفة عند السيرين 1101 (S1101) (الشكل المثبط). بالإضافة إلى ذلك، قمنا بتقييم نقل إشارة الأنسولين عن طريق قياس مستويات فسفرة AKT في السيرين 473 (S473) (الشكل النشط) في الأنسجة الدهنية البيضاء والعضلات الهيكلية من خلال اللطخة الغربية. أخيرًا، حددنا وجود ووظيفة GLUT4 في غشاء البلازما عن طريق قياس امتصاص الجلوكوز للخلايا الشحمية. تمت مقارنة النتائج باستخدام ANOVA ثنائي الاتجاه (مع العمر والجنس كعوامل) و ANOVA أحادي الاتجاه مع اختبارات TUKEY اللاحقة أو اختبار T - STUDENT في كل حالة مقابلة. تم النظر في الأهمية الإحصائية لقيم P < 0.05. وجدنا أن كل من ذكور وإناث الفئران p20 لديهم مستويات مرتفعة من الجلوكوز والأنسولين، وانخفاض حساسية الأنسولين الجهازية، وعدم تحمل الجلوكوز. حددنا الاختلافات المتعلقة بالجنس والأنسجة في تنشيط بروتينات إشارات الأنسولين في فئران p20 مقارنة بالفئران البالغة. تقدم فئران p20 من الذكور والإناث مقاومة فسيولوجية للأنسولين مع اختلافات في تنشيط البروتين لإشارات الأنسولين. يشير هذا إلى أن فرط تنشيط S6K1 وتثبيط IRS1 الناتج عن طريق الفسفرة عند S1101 قد يتكيف مع حساسية الأنسولين بطريقة خاصة بالجنس والأنسجة. ينظم الأنسولين تخليق الكربوهيدرات والدهون والبروتينات بشكل مختلف بين الذكور والإناث. تتمثل إحدى وظائفه الأساسية في الحفاظ على مستويات كافية من الجلوكوز في الدم لصالح دخول الجلوكوز إلى العضلات والأنسجة الدهنية بعد استهلاك الطعام. مقاومة الأنسولين (IR) هي حالة تضعف فيها استجابة الأعضاء للأنسولين. ترتبط الأشعة تحت الحمراء بشكل متكرر بالخلل الوظيفي الاستقلابي مثل الالتهاب أو السمنة أو مرض السكري من النوع 2. ومع ذلك، تتطور الأشعة تحت الحمراء الفسيولوجية لدى الأفراد الأصحاء خلال فترات النمو السريع أو الحمل أو الشيخوخة من خلال آليات غير مفهومة تمامًا. درسنا تطور ما بعد الولادة، وتحديداً حول الفطام في اليوم 20 بعد الولادة (ص 20) من فئران ويستار. في الأعمال السابقة، حددنا مقاومة الأنسولين خلال هذه الفترة في ذكور الفئران. يهدف هذا العمل إلى توصيف الأشعة تحت الحمراء في الصفحة 20، وتحديد آلياتها الأساسية، وتحديد ما إذا كان ازدواج الشكل الجنسي في الأشعة تحت الحمراء الفسيولوجية يحدث خلال هذه المرحلة. وجدنا أن الفئران p20 من كلا الجنسين لديها مستويات مرتفعة من الجلوكوز في الدم والأنسولين، وحساسية منخفضة للأنسولين الجهازي، وعدم تحمل الجلوكوز. حددنا الاختلافات في تنشيط البروتين المنظم للأنسولين (S6K1 و IRS1 و Akt و GLUT4) بين الجنسين في الأنسجة المختلفة ومستودعات الأنسجة الدهنية. تعد دراسة هذه الآليات واختلافاتها بين الذكور والإناث أمرًا ضروريًا لفهم إجراءات الأنسولين وعلاقتها بالتطور المحتمل للأمراض الأيضية لدى كلا الجنسين.Translated Description (French)
La résistance à l'insuline (IR) est une condition dans laquelle la réponse des organes à l'insuline est altérée. L'IR est un marqueur précoce du dysfonctionnement métabolique. Cependant, l'IR apparaît également dans des contextes physiologiques au cours de fenêtres de développement critiques. Les mécanismes moléculaires de l'IR physiologique sont largement inconnus chez les deux sexes. Un dimorphisme sexuel de la sensibilité à l'insuline est observé depuis les premiers stades de développement. Nous proposons que pendant les périodes de croissance accélérée, comme autour du sevrage, au jour postnatal 20 (p20) chez le rat, la kinase S6K1 est suractivée et induit une altération de la signalisation de l'insuline dans ses organes cibles. Ce travail visait à caractériser l'IR à la p20, à déterminer ses mécanismes sous-jacents et à identifier si un dimorphisme sexuel dans l'IR physiologique se produit au cours de cette étape. Nous avons déterminé la sensibilité systémique à l'insuline par des tests de tolérance à l'insuline, des tests de tolérance au glucose et des taux de glucose sanguin et d'insuline à jeun et nourris à la p20 et chez des rats Wistar mâles et femelles adultes. De plus, nous avons quantifié les niveaux de S6K1 phosphorylée à la thréonine 389 (T389) (forme active) et sa cible IRS1 phosphorylée à la sérine 1101 (S1101) (forme inhibée). De plus, nous avons évalué la transduction du signal de l'insuline en mesurant les niveaux d'Akt phosphorylé à la sérine 473 (S473) (forme active) dans le tissu adipeux blanc et le muscle squelettique par Western blot. Enfin, nous avons déterminé la présence et la fonction de GLUT4 dans la membrane plasmique en mesurant l'absorption du glucose par les adipocytes. Les résultats ont été comparés en utilisant l'ANOVA bidirectionnelle (avec l'âge et le sexe comme facteurs) et l'ANOVA unidirectionnelle avec les tests de Tukey post hoc ou le test t-étudiant dans chaque cas correspondant. La signification statistique a été prise en compte pour les valeurs de P < 0,05. Nous avons constaté que les rats p20 mâles et femelles présentaient des niveaux élevés de glucose et d'insuline, une faible sensibilité systémique à l'insuline et une intolérance au glucose. Nous avons identifié des différences liées au sexe et aux tissus dans l'activation des protéines de signalisation de l'insuline chez les rats p20 par rapport aux rats adultes. Les rats p20 mâles et femelles présentent une résistance physiologique à l'insuline avec des différences dans l'activation protéique de la signalisation de l'insuline. Cela suggère que la suractivation de S6K1 et l'inhibition d'IRS1 qui en résulte par phosphorylation à S1101 peuvent moduler la sensibilité à l'insuline d'une manière spécifique au sexe et au tissu. Résumé vidéo. L'insuline régule la synthèse des glucides, des lipides et des protéines différemment entre les hommes et les femmes. L'une de ses principales fonctions est de maintenir des taux de glycémie adéquats favorisant l'entrée du glucose dans les muscles et le tissu adipeux après la consommation alimentaire. La résistance à l'insuline (IR) est une condition dans laquelle la réponse des organes à l'insuline est altérée. L'IR est fréquemment associée à un dysfonctionnement métabolique tel que l'inflammation, l'obésité ou le diabète de type 2. Cependant, l'IR physiologique se développe chez les personnes en bonne santé pendant les périodes de croissance rapide, de grossesse ou de vieillissement par des mécanismes qui ne sont pas entièrement compris. Nous avons étudié le développement postnatal, en particulier autour du sevrage au jour postnatal 20 (p20) des rats Wistar. Dans des travaux antérieurs, nous avons identifié une résistance à l'insuline au cours de cette période chez des rats mâles. Ce travail visait à caractériser l'IR à la p20, à déterminer ses mécanismes sous-jacents et à identifier si le dimorphisme sexuel dans l'IR physiologique se produit à ce stade. Nous avons constaté que les rats p20 des deux sexes ont des taux élevés de glycémie et d'insuline, une faible sensibilité systémique à l'insuline et une intolérance au glucose. Nous avons identifié des différences dans l'activation des protéines régulées par l'insuline (S6K1, IRS1, Akt et GLUT4) entre les sexes dans différents tissus et dépôts de tissu adipeux. L'étude de ces mécanismes et de leurs différences entre les hommes et les femmes est essentielle pour comprendre les actions de l'insuline et leur relation avec le développement possible de maladies métaboliques chez les deux sexes.Translated Description (Spanish)
La resistencia a la insulina (RI) es una afección en la que se altera la respuesta de los órganos a la insulina. La IR es un marcador temprano de disfunción metabólica. Sin embargo, la RI también aparece en contextos fisiológicos durante las ventanas críticas de desarrollo. Los mecanismos moleculares de la IR fisiológica son en gran parte desconocidos en ambos sexos. El dimorfismo sexual en la sensibilidad a la insulina se observa desde las primeras etapas de desarrollo. Proponemos que durante los períodos de crecimiento acelerado, como alrededor del destete, en el día 20 posnatal (p20) en ratas, la quinasa S6K1 está sobreactivada e induce un deterioro de la señalización de la insulina en sus órganos diana. Este trabajo tuvo como objetivo caracterizar el IR en p20, determinar sus mecanismos subyacentes e identificar si el dimorfismo sexual en el IR fisiológico ocurre durante esta etapa. Determinamos la sensibilidad sistémica a la insulina a través de pruebas de tolerancia a la insulina, pruebas de tolerancia a la glucosa y niveles de glucosa e insulina en sangre en condiciones de ayuno y alimentación en p20 y ratas Wistar adultas macho y hembra. Además, cuantificamos los niveles de S6K1 fosforilada en treonina 389 (T389) (forma activa) y su IRS1 objetivo fosforilada en serina 1101 (S1101) (forma inhibida). Además, evaluamos la transducción de la señal de insulina midiendo los niveles de Akt fosforilada en la serina 473 (S473) (forma activa) en el tejido adiposo blanco y el músculo esquelético a través de Western Blot. Finalmente, determinamos la presencia y función de GLUT4 en la membrana plasmática midiendo la captación de glucosa de los adipocitos. Los resultados se compararon utilizando ANOVA bidireccional (con la edad y el sexo como factores) y ANOVA unidireccional con pruebas post hoc de Tukey o prueba t-student en cada caso correspondiente. Se consideró la significación estadística para valores de P < 0,05. Encontramos que tanto las ratas p20 macho como las hembras tienen niveles elevados de glucosa e insulina, baja sensibilidad sistémica a la insulina e intolerancia a la glucosa. Identificamos diferencias relacionadas con el sexo y el tejido en la activación de las proteínas de señalización de insulina en ratas p20 en comparación con ratas adultas. Las ratas p20 macho y hembra presentan resistencia fisiológica a la insulina con diferencias en la activación proteica de la señalización de insulina. Esto sugiere que la sobreactivación de S6K1 y la inhibición de IRS1 resultante por fosforilación en S1101 pueden modular la sensibilidad a la insulina de una manera específica de sexo y tejido. Video Abstract. La insulina regula la síntesis de carbohidratos, lípidos y proteínas de manera diferente entre hombres y mujeres. Una de sus funciones principales es mantener niveles adecuados de glucosa en sangre favoreciendo la entrada de glucosa en el tejido muscular y adiposo después del consumo de alimentos. La resistencia a la insulina (RI) es una afección en la que se altera la respuesta de los órganos a la insulina. La IR se asocia frecuentemente con disfunción metabólica como inflamación, obesidad o diabetes tipo 2. Sin embargo, la IR fisiológica se desarrolla en individuos sanos durante períodos de crecimiento rápido, embarazo o envejecimiento por mecanismos que no se comprenden completamente. Estudiamos el desarrollo postnatal, específicamente en torno al destete en el día 20 postnatal (p20) de ratas Wistar. En trabajos anteriores, identificamos resistencia a la insulina durante este período en ratas macho. Este trabajo tuvo como objetivo caracterizar el IR en p20, determinar sus mecanismos subyacentes e identificar si el dimorfismo sexual en el IR fisiológico ocurre durante esta etapa. Encontramos que las ratas p20 de ambos sexos tienen niveles elevados de glucosa e insulina en sangre, baja sensibilidad sistémica a la insulina e intolerancia a la glucosa. Identificamos diferencias en la activación de proteínas reguladas por insulina (S6K1, IRS1, Akt y GLUT4) entre sexos en diferentes tejidos y depósitos de tejido adiposo. Estudiar estos mecanismos y sus diferencias entre machos y hembras es fundamental para entender las acciones de la insulina y su relación con el posible desarrollo de enfermedades metabólicas en ambos sexos.Files
s12964-022-00965-6.pdf
Files
(3.7 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:bdba6ef36adb07c5858b66be5db86b37
|
3.7 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- ازدواجية الشكل الجنسي في الآليات الجزيئية لمقاومة الأنسولين خلال نافذة تطورية حرجة في فئران ويستار
- Translated title (French)
- Dimorphisme sexuel dans les mécanismes moléculaires de la résistance à l'insuline au cours d'une fenêtre de développement critique chez les rats Wistar
- Translated title (Spanish)
- Dimorfismo sexual en los mecanismos moleculares de la resistencia a la insulina durante una ventana crítica de desarrollo en ratas Wistar
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4304688557
- DOI
- 10.1186/s12964-022-00965-6
References
- https://openalex.org/W1512478702
- https://openalex.org/W1513674275
- https://openalex.org/W1966336914
- https://openalex.org/W1980719266
- https://openalex.org/W1982479748
- https://openalex.org/W1996129886
- https://openalex.org/W2020553696
- https://openalex.org/W2066279727
- https://openalex.org/W2073720428
- https://openalex.org/W2074377887
- https://openalex.org/W2078281362
- https://openalex.org/W2084605951
- https://openalex.org/W2091698048
- https://openalex.org/W2092283656
- https://openalex.org/W2099729330
- https://openalex.org/W2107674876
- https://openalex.org/W2140387377
- https://openalex.org/W2159664830
- https://openalex.org/W2162251736
- https://openalex.org/W2195358293
- https://openalex.org/W2230222215
- https://openalex.org/W2308438309
- https://openalex.org/W2398471901
- https://openalex.org/W2519813367
- https://openalex.org/W2557105968
- https://openalex.org/W2593816418
- https://openalex.org/W2604786628
- https://openalex.org/W2763635492
- https://openalex.org/W2767179042
- https://openalex.org/W2773757120
- https://openalex.org/W2791388617
- https://openalex.org/W2793266102
- https://openalex.org/W2798149087
- https://openalex.org/W2802890706
- https://openalex.org/W2808844109
- https://openalex.org/W2886865853
- https://openalex.org/W2897277000
- https://openalex.org/W2905238817
- https://openalex.org/W2913033190
- https://openalex.org/W2959363312
- https://openalex.org/W2978687867
- https://openalex.org/W2979643002
- https://openalex.org/W2999421965
- https://openalex.org/W3007770588
- https://openalex.org/W3020885255
- https://openalex.org/W3025380271
- https://openalex.org/W3032581865
- https://openalex.org/W3049173700
- https://openalex.org/W3095238029
- https://openalex.org/W3129310514
- https://openalex.org/W3153666283
- https://openalex.org/W3174008956
- https://openalex.org/W3196436311
- https://openalex.org/W40565860