Published December 23, 2021
| Version v1
Publication
Open
Temporal single-cell tracing reveals clonal revival and expansion of precursor exhausted T cells during anti-PD-1 therapy in lung cancer
Creators
- 1. Peking University
- 2. Chinese PLA General Hospital
- 3. Center for Life Sciences
- 4. Boehringer Ingelheim (United States)
Description
Anti-PD-1 treatment has shown unprecedented clinical success in the treatment of non-small-cell lung cancer (NSCLC), but the underlying mechanisms remain incompletely understood. Here, we performed temporal single-cell RNA and paired T-cell receptor sequencing on 47 tumor biopsies from 36 patients with NSCLC following PD-1-based therapies. We observed increased levels of precursor exhausted T (Texp) cells in responsive tumors after treatment, characterized by low expression of coinhibitory molecules and high expression of GZMK. By contrast, nonresponsive tumors failed to accumulate Texp cells. Our data suggested that Texp cells were unlikely to be derived from the reinvigoration of terminally exhausted cells; instead, they were accumulated by (1) local expansion and (2) replenishment by peripheral T cells with both new and pre-existing clonotypes, a phenomenon we named clonal revival. Our study provides insights into mechanisms underlying PD-1-based therapies, implicating clonal revival and expansion of Texp cells as steps to improve NSCLC treatment.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
أظهر العلاج المضاد لـ PD -1 نجاحًا سريريًا غير مسبوق في علاج سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC)، لكن الآليات الأساسية لا تزال غير مفهومة بشكل كامل. هنا، أجرينا تسلسل الحمض النووي الريبي للخلية الواحدة الزمنية واقترننا بتسلسل مستقبلات الخلايا التائية في 47 خزعة من الورم من 36 مريضًا يعانون من سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة بعد العلاجات القائمة على PD -1. لاحظنا زيادة مستويات الخلايا التائية المنهكة السليفة (TEXP) في الأورام المستجيبة بعد العلاج، والتي تتميز بتعبير منخفض عن الجزيئات المثبطة للعملة والتعبير العالي عن GZMK. على النقيض من ذلك، فشلت الأورام غير المستجيبة في تراكم خلايا TEXP. تشير بياناتنا إلى أنه من غير المرجح أن تستمد خلايا TEXP من إعادة تنشيط الخلايا المستنفدة نهائياً ؛ بدلاً من ذلك، تم تجميعها بواسطة (1) التوسع المحلي و (2) التجديد بواسطة الخلايا التائية الطرفية مع كل من الأنماط النسيجية الجديدة والموجودة مسبقًا، وهي ظاهرة أطلقنا عليها اسم الإحياء النسيلي. تقدم دراستنا رؤى حول الآليات الكامنة وراء العلاجات القائمة على PD -1، والتي تنطوي على إحياء وتوسع خلايا TEXP كخطوات لتحسين علاج NSCLC.Translated Description (French)
Le traitement anti-PD-1 a montré un succès clinique sans précédent dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), mais les mécanismes sous-jacents restent mal compris. Ici, nous avons effectué un séquençage temporel de l'ARN unicellulaire et du récepteur des lymphocytes T appariés sur 47 biopsies tumorales de 36 patients atteints de CPNPC à la suite de thérapies à base de PD-1. Nous avons observé des niveaux accrus de cellules T (Texp) épuisées précurseurs dans les tumeurs sensibles après le traitement, caractérisées par une faible expression de molécules co-inhibitrices et une expression élevée de GZMK. En revanche, les tumeurs non réactives n'ont pas réussi à accumuler des cellules Texp. Nos données ont suggéré qu'il était peu probable que les cellules Texp soient dérivées de la revigoration des cellules épuisées en phase terminale ; au lieu de cela, elles ont été accumulées par (1) l'expansion locale et (2) le réapprovisionnement par les cellules T périphériques avec des clonotypes nouveaux et préexistants, un phénomène que nous avons appelé la renaissance clonale. Notre étude fournit des informations sur les mécanismes sous-jacents aux thérapies à base de PD-1, impliquant la revitalisation clonale et l'expansion des cellules Texp comme étapes pour améliorer le traitement du CPNPC.Translated Description (Spanish)
El tratamiento anti-PD-1 ha demostrado un éxito clínico sin precedentes en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM), pero los mecanismos subyacentes siguen sin comprenderse completamente. Aquí, realizamos la secuenciación temporal de ARN unicelular y del receptor de células T emparejadas en 47 biopsias tumorales de 36 pacientes con CPNM después de terapias basadas en PD-1. Observamos mayores niveles de células T agotadas precursoras (Texp) en tumores sensibles después del tratamiento, caracterizados por una baja expresión de moléculas coinhibidoras y una alta expresión de GZMK. Por el contrario, los tumores que no responden no acumularon células Texp. Nuestros datos sugirieron que era poco probable que las células Texp se derivaran de la revitalización de las células agotadas terminalmente; en cambio, se acumularon por (1) expansión local y (2) reposición por parte de células T periféricas con clonotipos nuevos y preexistentes, un fenómeno que llamamos renacimiento clonal. Nuestro estudio proporciona información sobre los mecanismos subyacentes a las terapias basadas en PD-1, lo que implica la reactivación clonal y la expansión de las células Texp como pasos para mejorar el tratamiento del CPNM.Files
s43018-021-00292-8.pdf.pdf
Files
(26.4 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:2e2f515f6098cb827da8a8bd383cb53e
|
26.4 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- يكشف التتبع الزمني للخلية الواحدة عن إحياء وتوسع الخلايا التائية المستنفدة للسلائف أثناء العلاج المضاد لـ PD -1 في سرطان الرئة
- Translated title (French)
- Le traçage monocellulaire temporel révèle une renaissance clonale et une expansion des lymphocytes T précurseurs épuisés pendant le traitement anti-PD-1 dans le cancer du poumon
- Translated title (Spanish)
- El rastreo temporal de células individuales revela la reactivación clonal y la expansión de las células T precursoras agotadas durante la terapia anti-PD-1 en el cáncer de pulmón
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4200168331
- DOI
- 10.1038/s43018-021-00292-8
References
- https://openalex.org/W1910012553
- https://openalex.org/W1981291019
- https://openalex.org/W1994993231
- https://openalex.org/W2002293894
- https://openalex.org/W2016789384
- https://openalex.org/W2019607817
- https://openalex.org/W2041143310
- https://openalex.org/W2049553585
- https://openalex.org/W2060070314
- https://openalex.org/W2097855813
- https://openalex.org/W2101653483
- https://openalex.org/W2102994107
- https://openalex.org/W2124427232
- https://openalex.org/W2142300779
- https://openalex.org/W2160834915
- https://openalex.org/W2506616866
- https://openalex.org/W2536035995
- https://openalex.org/W2541574334
- https://openalex.org/W2560367415
- https://openalex.org/W2560704457
- https://openalex.org/W2605630275
- https://openalex.org/W2624831627
- https://openalex.org/W2742763599
- https://openalex.org/W2766437506
- https://openalex.org/W2774264760
- https://openalex.org/W2800392236
- https://openalex.org/W2804073610
- https://openalex.org/W2807534769
- https://openalex.org/W2808837841
- https://openalex.org/W2849303123
- https://openalex.org/W2865352686
- https://openalex.org/W2889555301
- https://openalex.org/W2898120081
- https://openalex.org/W2899145148
- https://openalex.org/W2909486828
- https://openalex.org/W2913558101
- https://openalex.org/W2921210767
- https://openalex.org/W2949177718
- https://openalex.org/W2951598503
- https://openalex.org/W2952815301
- https://openalex.org/W2966465234
- https://openalex.org/W2967177832
- https://openalex.org/W2979874482
- https://openalex.org/W2979981308
- https://openalex.org/W2982970399
- https://openalex.org/W2991888163
- https://openalex.org/W2994331021
- https://openalex.org/W2994938720
- https://openalex.org/W3000893497
- https://openalex.org/W3005326482
- https://openalex.org/W3007632958
- https://openalex.org/W3016020856
- https://openalex.org/W3020888809
- https://openalex.org/W3036429887
- https://openalex.org/W3047141442
- https://openalex.org/W3090720142
- https://openalex.org/W3157384750
- https://openalex.org/W3183254943