Identification <i>In Silico</i> and <i>In Vitro</i> of Novel Trypanosomicidal Drug-like Compounds
Creators
- 1. Central University of Las Villas
- 2. Universitat de València
- 3. Parc Científic de la Universitat de València
- 4. Industrial University of Santander
Description
Atom-based bilinear indices and linear discriminant analysis (LDA) are used to discover novel trypanosomicidal compounds. The obtained LDA-based quantitative structure-activity relationship (QSAR) models, using non-stochastic and stochastic indices, provide accuracies of 89.02% (85.11%) and 89.60% (88.30%) of the chemicals in the training (test) sets, respectively. Later, both models were applied to the virtual screening of 18 in house synthesized compounds to find new pro-lead antitrypanosomal agents. The in vitro antitrypanosomal activity of this set against epimastigote forms of Trypanosoma cruzi is assayed. Predictions agree with experimental results to a great extent (16/18) of the chemicals. Sixteen compounds show more than 70% of epimastigote inhibition at a concentration 100 µg/mL. In addition, three compounds (CRIS 112, CRIS 140 and CRIS 147) present more than 70% of epimastigote inhibition at a concentration of 10 µg/mL (79.95%, 73.97% and 78.13%, respectively) with low values of cytotoxicity (19.7%, 7.44% and 20.63%, correspondingly).Taking into account all these results, we could say that these three compounds could be optimized in forthcoming works. Even though none of them resulted more active than nifurtimox, the current results constitute a step forward in the search for efficient ways to discover new lead antitrypanosomals.
Translated Descriptions
Translated Description (Arabic)
تُستخدم المؤشرات الثنائية الخطية القائمة على الذرة والتحليل التمييزي الخطي (LDA) لاكتشاف مركبات جديدة قاتلة للمثقبيات. توفر نماذج العلاقة الكمية بين الهيكل والنشاط (QSAR) القائمة على LDA، باستخدام مؤشرات غير عشوائية ومؤشرات عشوائية، دقة بنسبة 89.02 ٪ (85.11 ٪) و 89.60 ٪ (88.30 ٪) من المواد الكيميائية في مجموعات التدريب (الاختبار)، على التوالي. في وقت لاحق، تم تطبيق كلا النموذجين على الفحص الافتراضي لـ 18 مركبًا مركبًا في المنزل للعثور على عوامل مضادة للمثقبيات جديدة مؤيدة للرصاص. يتم فحص النشاط المضاد للمثقبيات في المختبر لهذه المجموعة ضد أشكال المثقبية الكروزية. تتفق التنبؤات مع النتائج التجريبية إلى حد كبير (16/18) للمواد الكيميائية. تظهر ستة عشر مركبًا أكثر من 70 ٪ من تثبيط epimastigote بتركيز 100 ميكروغرام/مل. بالإضافة إلى ذلك، هناك ثلاثة مركبات (كريس 112 و كريس 140 و كريس 147) تمثل أكثر من 70 ٪ من تثبيط الشوائب بتركيز 10 ميكروغرام/مل (79.95 ٪ و 73.97 ٪ و 78.13 ٪ على التوالي) مع قيم منخفضة للسمية الخلوية (19.7 ٪ و 7.44 ٪ و 20.63 ٪، على التوالي). مع الأخذ في الاعتبار جميع هذه النتائج، يمكننا القول أنه يمكن تحسين هذه المركبات الثلاثة في الأعمال القادمة. على الرغم من أن أياً منها لم ينتج عنه نشاط أكثر من النيفورتيموكس، إلا أن النتائج الحالية تشكل خطوة إلى الأمام في البحث عن طرق فعالة لاكتشاف مضادات التريبانوزوم الرصاصية الجديدة.Translated Description (French)
Les indices bilinéaires basés sur l'atome et l'analyse discriminante linéaire (LDA) sont utilisés pour découvrir de nouveaux composés trypanosomicides. Les modèles de relation quantitative structure-activité (QSAR) basés sur la LDA, utilisant des indices non stochastiques et stochastiques, fournissent des précisions de 89,02 % (85,11 %) et 89,60 % (88,30 %) des produits chimiques dans les ensembles de formation (test), respectivement. Plus tard, les deux modèles ont été appliqués au criblage virtuel de 18 composés synthétisés en interne pour trouver de nouveaux agents antitrypanosomiques pro-plomb. L'activité antitrypanosomale in vitro de cet ensemble contre les formes épimastigotes de Trypanosoma cruzi est testée. Les prédictions concordent dans une large mesure avec les résultats expérimentaux (16/18) des produits chimiques. Seize composés présentent plus de 70% d'inhibition épimastigote à une concentration de 100 µg/mL. De plus, trois composés (CRIS 112, CRIS 140 et CRIS 147) présentent plus de 70% d'inhibition des épimastigotes à une concentration de 10 µg/mL (79,95%, 73,97% et 78,13%, respectivement) avec de faibles valeurs de cytotoxicité (19,7%, 7,44% et 20,63%, respectivement) .En tenant compte de tous ces résultats, nous pourrions dire que ces trois composés pourraient être optimisés dans les travaux à venir. Même si aucun d'entre eux n'a été plus actif que le nifurtimox, les résultats actuels constituent un pas en avant dans la recherche de moyens efficaces de découvrir de nouveaux antitrypanosomaux de plomb.Translated Description (Spanish)
Los índices bilineales basados en átomos y el análisis discriminante lineal (LDA) se utilizan para descubrir nuevos compuestos tripanosomicidas. Los modelos cuantitativos de relación estructura-actividad (QSAR) basados en LDA obtenidos, utilizando índices no estocásticos y estocásticos, proporcionan precisiones del 89,02% (85,11%) y 89,60% (88,30%) de los productos químicos en los conjuntos de entrenamiento (prueba), respectivamente. Posteriormente, ambos modelos se aplicaron al cribado virtual de 18 compuestos sintetizados internamente para encontrar nuevos agentes antitripanosómicos pro-plomo. Se analiza la actividad antitripanosómica in vitro de este conjunto contra las formas epimastigote de Trypanosoma cruzi. Las predicciones concuerdan con los resultados experimentales en gran medida (16/18) de los productos químicos. Dieciséis compuestos muestran más del 70% de inhibición de epimastigotos a una concentración de 100 µg/mL. Además, tres compuestos (CRIS 112, CRIS 140 y CRIS 147) presentan más del 70% de inhibición de epimastigotos a una concentración de 10 µg/ml (79,95%, 73,97% y 78,13%, respectivamente) con bajos valores de citotoxicidad (19,7%, 7,44% y 20,63%, respectivamente). Teniendo en cuenta todos estos resultados, podríamos decir que estos tres compuestos podrían optimizarse en próximos trabajos. Aunque ninguno de ellos resultó más activo que el nifurtimox, los resultados actuales constituyen un paso adelante en la búsqueda de formas eficientes de descubrir nuevos antitripanosomales líderes.Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- تحديد الهوية <i>في السيليكو</ i> و <i>في المختبر</ i> من المركبات الشبيهة بمبيدات المثقبيات الجديدة
- Translated title (French)
- Identification <i>in silico</i> et <i> in vitro</i> de nouveaux composés trypanosomicides de type médicamenteux
- Translated title (Spanish)
- Identificación <i>in silico</i> e <i> in vitro</i> de nuevos compuestos similares a fármacos tripanosomicidas
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2921035325
- DOI
- 10.3390/ecsoc-16-01072