Published March 27, 2024
| Version v1
Publication
Open
Repurposing fusidic acid as an antimicrobial against enterococci with a low probability of resistance development
Description
Drug repurposing constitutes a strategy to combat antimicrobial resistance, by using agents with known safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics. Previous studies have implemented new fusidic acid (FA) front-loading-dose regimens, allowing higher serum levels than those achievable with ordinary doses. As susceptibility breakpoints are affected by serum level, we evaluated the repurposing of FA as an antimicrobial product against enterococci. FA minimum inhibitory concentrations (MICs) against standard enterococci strains; Enterococcus faecalis ATCC 29212 and Enterococcus faecium ATCC 27270 were 2 and 4 µg/mL, respectively. The MIC against 98 enterococcal clinical isolates was ≤ 8 µg/mL; all would be susceptible if categorized according to recalculated breakpoints (≥ 16 µg/mL), based on the serum level achieved using the front-loading regimen. FA administration in vivo, using the BALB/c mouse infection model, significantly reduced bacterial burden by two to three log10 units in the liver and spleen of mice infected with vancomycin-susceptible and -resistant strains. Exposure of the standard enterococcal strains to increasing, but not fixed, FA concentrations resulted in resistant strains (MIC = 128 µg/mL), with thicker cell walls and slower growth rates. Only one mutation (M651I) was detected in the fusA gene of the resistant strain derived from serial passage of E. faecium ATCC 27270, which was retained in the revertant strain after passage in the FA-free medium. In conclusion, FA can be repurposed as an antimicrobial drug against enterococci with a low probability of mutational resistance development, and can be employed for treatment of infections attributable to vancomycin-resistant enterococci.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
تشكل إعادة استخدام الأدوية استراتيجية لمكافحة مقاومة مضادات الميكروبات، باستخدام عوامل ذات سلامة معروفة، والحرائك الدوائية، والديناميكا الدوائية. نفذت الدراسات السابقة أنظمة جديدة لجرعات التحميل الأمامي لحمض الفوسيديك (FA)، مما يسمح بمستويات مصل أعلى من تلك التي يمكن تحقيقها بالجرعات العادية. نظرًا لأن نقاط توقف الحساسية تتأثر بمستوى المصل، فقد قمنا بتقييم إعادة استخدام FA كمنتج مضاد للميكروبات ضد المكورات المعوية. كان الحد الأدنى للتركيزات المثبطة لـ FA (MICs) ضد سلالات المكورات المعوية القياسية ؛ كانت المكورات المعوية البرازية ATCC 29212 والمكورات المعوية البرازية ATCC 27270 2 و 4 ميكروغرام/مل، على التوالي. كان MIC مقابل 98 عزلًا سريريًا للمكورات المعوية ≤ 8 ميكروغرام/مل ؛ ستكون جميعها عرضة إذا تم تصنيفها وفقًا لنقاط التوقف المعاد حسابها (≥ 16 ميكروغرام/مل)، بناءً على مستوى المصل الذي تم تحقيقه باستخدام نظام التحميل الأمامي. أدت إدارة FA في الجسم الحي، باستخدام نموذج عدوى الفأر BALB/C، إلى تقليل العبء البكتيري بشكل كبير بمقدار وحدتين إلى ثلاث وحدات من السجل 10 في الكبد وطحال الفئران المصابة بسلالات حساسة ومقاومة للفانكومايسين. أدى تعرض سلالات المكورات المعوية القياسية لزيادة تركيزات FA، ولكن ليست ثابتة، إلى سلالات مقاومة (MIC = 128 ميكروغرام/مل)، مع جدران خلايا أكثر سمكًا ومعدلات نمو أبطأ. تم اكتشاف طفرة واحدة فقط (M651I) في جين fusA للسلالة المقاومة المشتقة من المرور التسلسلي لـ E. faecium ATCC 27270، والذي تم الاحتفاظ به في السلالة المرتدة بعد المرور في الوسط الخالي من FA. في الختام، يمكن إعادة استخدام FA كدواء مضاد للميكروبات ضد المكورات المعوية مع احتمال منخفض لتطور مقاومة الطفرات، ويمكن استخدامه لعلاج الالتهابات التي تعزى إلى المكورات المعوية المقاومة للفانكومايسين.Translated Description (French)
La réaffectation des médicaments constitue une stratégie de lutte contre la résistance aux antimicrobiens, en utilisant des agents dont l'innocuité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique sont connues. Des études antérieures ont mis en œuvre de nouveaux schémas posologiques à dose frontale d'acide fusidique (AF), permettant des taux sériques plus élevés que ceux pouvant être atteints avec des doses ordinaires. Les points de rupture de sensibilité étant affectés par le taux sérique, nous avons évalué la réaffectation de l'AF en tant que produit antimicrobien contre les entérocoques. Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) de l'AF contre les souches d'entérocoques standard ; Enterococcus faecalis ATCC 29212 et Enterococcus faecium ATCC 27270 étaient de 2 et 4 µg/mL, respectivement. La CMI contre 98 isolats cliniques entérocoques était ≤ 8 µg/mL ; tous seraient sensibles s'ils étaient classés en fonction de points de rupture recalculés (≥ 16 µg/mL), en fonction du taux sérique atteint en utilisant le régime à chargement frontal. L'administration de FA in vivo, en utilisant le modèle d'infection de souris BALB/c, a significativement réduit la charge bactérienne de deux à trois unités log10 dans le foie et la rate de souris infectées par des souches sensibles et résistantes à la vancomycine. L'exposition des souches entérocoques standard à des concentrations croissantes, mais non fixes, d'AF a entraîné des souches résistantes (CMI = 128 µg/mL), avec des parois cellulaires plus épaisses et des taux de croissance plus lents. Une seule mutation (M651I) a été détectée dans le gène fusA de la souche résistante issue du passage en série de E. faecium ATCC 27270, qui a été retenue dans la souche révertante après passage dans le milieu sans FA. En conclusion, l'AF peut être réutilisé comme médicament antimicrobien contre les entérocoques avec une faible probabilité de développement d'une résistance mutationnelle, et peut être utilisé pour le traitement des infections attribuables aux entérocoques résistants à la vancomycine.Translated Description (Spanish)
La reutilización de fármacos constituye una estrategia para combatir la resistencia a los antimicrobianos, mediante el uso de agentes con seguridad, farmacocinética y farmacodinámica conocidas. Estudios previos han implementado nuevos regímenes de dosis de carga frontal de ácido fusídico (FA), lo que permite niveles séricos más altos que los alcanzables con dosis ordinarias. Como los puntos de corte de susceptibilidad se ven afectados por el nivel sérico, evaluamos la reutilización de la AF como un producto antimicrobiano contra los enterococos. Las concentraciones inhibitorias mínimas (CMI) de AF contra cepas de enterococos estándar; Enterococcus faecalis ATCC 29212 y Enterococcus faecium ATCC 27270 fueron de 2 y 4 µg/mL, respectivamente. La CIM contra 98 aislados clínicos enterocócicos fue ≤ 8 µg/ml; todos serían susceptibles si se clasificaran de acuerdo con los puntos de corte recalculados (≥ 16 µg/ml), en función del nivel sérico alcanzado utilizando el régimen de carga frontal. La administración de AF in vivo, utilizando el modelo de infección de ratón BALB/c, redujo significativamente la carga bacteriana en dos a tres unidades log10 en el hígado y el bazo de ratones infectados con cepas susceptibles y resistentes a la vancomicina. La exposición de las cepas enterocócicas estándar a concentraciones crecientes, pero no fijas, de FA dio como resultado cepas resistentes (MIC = 128 µg/mL), con paredes celulares más gruesas y tasas de crecimiento más lentas. Solo se detectó una mutación (M651I) en el gen fusA de la cepa resistente derivada del paso en serie de E. faecium ATCC 27270, que se retuvo en la cepa revertiente después del paso en el medio libre de FA. En conclusión, la AF se puede reutilizar como un fármaco antimicrobiano contra enterococos con una baja probabilidad de desarrollo de resistencia mutacional, y se puede emplear para el tratamiento de infecciones atribuibles a enterococos resistentes a la vancomicina.Files
s10123-024-00506-w.pdf.pdf
Files
(1.9 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:23f26c9a751f50d0d285811eddbfdc29
|
1.9 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- إعادة استخدام حمض الفوسيديك كمضاد للميكروبات ضد المكورات المعوية مع احتمال منخفض لتطور المقاومة
- Translated title (French)
- La réutilisation de l'acide fusidique comme antimicrobien contre les entérocoques avec une faible probabilité de développement de résistance
- Translated title (Spanish)
- Reutilización del ácido fusídico como antimicrobiano contra enterococos con baja probabilidad de desarrollo de resistencia
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4393221959
- DOI
- 10.1007/s10123-024-00506-w
References
- https://openalex.org/W1961220478
- https://openalex.org/W1964821231
- https://openalex.org/W2019958513
- https://openalex.org/W2094476444
- https://openalex.org/W2117840606
- https://openalex.org/W2118027160
- https://openalex.org/W2118586938
- https://openalex.org/W2123658786
- https://openalex.org/W2130920644
- https://openalex.org/W2133076608
- https://openalex.org/W2136734723
- https://openalex.org/W2146639370
- https://openalex.org/W2152043661
- https://openalex.org/W2153947691
- https://openalex.org/W2164210878
- https://openalex.org/W2165562761
- https://openalex.org/W2166816726
- https://openalex.org/W2176958659
- https://openalex.org/W2222687983
- https://openalex.org/W2460894723
- https://openalex.org/W2466930874
- https://openalex.org/W2566559154
- https://openalex.org/W2734765068
- https://openalex.org/W2889083413
- https://openalex.org/W2892679831
- https://openalex.org/W2906353655
- https://openalex.org/W2915214311
- https://openalex.org/W2943932413
- https://openalex.org/W2947064563
- https://openalex.org/W2981774331
- https://openalex.org/W2997126372
- https://openalex.org/W3048962945
- https://openalex.org/W3124943683
- https://openalex.org/W3128044136
- https://openalex.org/W3158368919
- https://openalex.org/W3173759691
- https://openalex.org/W4200364171
- https://openalex.org/W4200554932
- https://openalex.org/W4289704730
- https://openalex.org/W4312187436
- https://openalex.org/W4313825932
- https://openalex.org/W4362667460
- https://openalex.org/W4379208071