Published November 8, 2023
| Version v1
Publication
Open
SCFβTrCP-mediated degradation of SHARP1 in triple-negative breast cancer
Creators
- 1. University of Verona
- 2. Austral University
- 3. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
- 4. Hubrecht Institute for Developmental Biology and Stem Cell Research
- 5. University Medical Center Utrecht
Description
Abstract Triple-negative breast cancer (TNBC) is a subtype of breast cancer associated with metastasis, high recurrence rate, and poor survival. The basic helix-loop-helix transcription factor SHARP1 (Split and Hairy-related Protein 1) has been identified as a suppressor of the metastatic behavior of TNBC. SHARP1 blocks the invasive phenotype of TNBC by inhibiting hypoxia-inducible factors and its loss correlates with poor survival of breast cancer patients. Here, we show that SHARP1 is an unstable protein that is targeted for proteasomal degradation by the E3 ubiquitin ligase complex SCF βTrCP . SHARP1 recruits βTrCP via a phosphodegron encompassing Ser240 and Glu245 which are required for SHARP1 ubiquitylation and degradation. Furthermore, mice injected with TNBC cells expressing the non-degradable SHARP1(S240A/E245A) mutant display reduced tumor growth and increased tumor-free survival. Our study suggests that targeting the βTrCP-dependent degradation of SHARP1 represents a therapeutic strategy in TNBC.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
ملخص سرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC) هو نوع فرعي من سرطان الثدي المرتبط بالنقائل، وارتفاع معدل التكرار، وضعف البقاء على قيد الحياة. تم تحديد عامل النسخ الحلزوني الحلزوني الأساسي SHARP1 (البروتين المنقسم والمرتبط بالشعر 1) على أنه مثبط للسلوك النقيلي لـ TNBC. يمنع SHARP1 النمط الظاهري الغازي لـ TNBC عن طريق تثبيط العوامل التي تحفز نقص الأكسجة ويرتبط فقدانه بضعف البقاء على قيد الحياة لمرضى سرطان الثدي. هنا، نظهر أن SHARP1 هو بروتين غير مستقر يستهدف التحلل البروتيني بواسطة E3 ubiquitin ligase complex SCF βTrCP . يقوم SHARP1 بتجنيد βTrCP عبر فوسفودجرون يشمل Ser240 و Glu245 المطلوبين لامتداد وتدهور SHARP1 في كل مكان. علاوة على ذلك، فإن الفئران المحقونة بخلايا TNBC التي تعبر عن الطفرة SHARP1 (S240A/E245A) غير القابلة للتحلل تقلل من نمو الورم وتزيد من البقاء على قيد الحياة الخالية من الورم. تشير دراستنا إلى أن استهداف التدهور المعتمد على βTrCP لـ SHARP1 يمثل استراتيجية علاجية في TNBC.Translated Description (French)
Résumé Le cancer du sein triple négatif (CSTN) est un sous-type de cancer du sein associé à des métastases, à un taux de récidive élevé et à une survie médiocre. Le facteur de transcription de base en hélice-boucle-hélice SHARP1 (Split and Hairy-related Protein 1) a été identifié comme un suppresseur du comportement métastatique du CSTN. SHARP1 bloque le phénotype invasif du CSTN en inhibant les facteurs inductibles par l'hypoxie et sa perte est corrélée à une faible survie des patientes atteintes d'un cancer du sein. Ici, nous montrons que SHARP1 est une protéine instable qui est ciblée pour la dégradation protéasomique par le complexe d'ubiquitine ligase E3 SCF βTrCP . SHARP1 recrute βTrCP via un phosphodegron englobant Ser240 et Glu245 qui sont nécessaires à l'ubiquitylation et à la dégradation de SHARP1. De plus, les souris injectées avec des cellules TNBC exprimant le mutant SHARP1 non dégradable (S240A/E245A) présentent une croissance tumorale réduite et une survie sans tumeur accrue. Notre étude suggère que le ciblage de la dégradation βTrCP-dépendante de SHARP1 représente une stratégie thérapeutique dans le CSTN.Translated Description (Spanish)
Resumen El cáncer de mama triple negativo (TNBC) es un subtipo de cáncer de mama asociado con metástasis, alta tasa de recurrencia y baja supervivencia. El factor de transcripción hélice-bucle-hélice básico SHARP1 (proteína 1 dividida y relacionada con el pelo) se ha identificado como un supresor del comportamiento metastásico de TNBC. SHARP1 bloquea el fenotipo invasivo de TNBC al inhibir los factores inducibles por hipoxia y su pérdida se correlaciona con una mala supervivencia de las pacientes con cáncer de mama. Aquí, mostramos que SHARP1 es una proteína inestable que se dirige a la degradación proteasómica por el complejo de ubiquitina ligasa E3 SCF βTrCP . SHARP1 recluta βTrCP a través de un fosfodegrón que abarca Ser240 y Glu245 que son necesarios para la ubiquitilación y degradación de SHARP1. Además, los ratones inyectados con células TNBC que expresan el mutante no degradableSHARP1 (S240A/E245A) muestran un crecimiento tumoral reducido y una mayor supervivencia libre de tumores. Nuestro estudio sugiere que dirigirse a la degradación dependiente de βTrCP de SHARP1 representa una estrategia terapéutica en TNBC.Files
s41419-023-06253-6.pdf.pdf
Files
(2.9 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:4ebfabf8218b2031d1b7202eb317cd88
|
2.9 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- التحلل بوساطة SCFβTrCP لـ SHARP1 في سرطان الثدي الثلاثي السلبي
- Translated title (French)
- Dégradation de SHARP1 induite par SCFβTrCP dans le cancer du sein triple négatif
- Translated title (Spanish)
- Degradación mediada por SCFβTrCP de SHARP1 en cáncer de mama triple negativo
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4388491092
- DOI
- 10.1038/s41419-023-06253-6
References
- https://openalex.org/W1970091146
- https://openalex.org/W1985299376
- https://openalex.org/W1988852424
- https://openalex.org/W1996457750
- https://openalex.org/W2001554725
- https://openalex.org/W2013244539
- https://openalex.org/W2016980004
- https://openalex.org/W2036024950
- https://openalex.org/W2054923342
- https://openalex.org/W2099987999
- https://openalex.org/W2147709272
- https://openalex.org/W2160674168
- https://openalex.org/W2163472474
- https://openalex.org/W2805713060
- https://openalex.org/W2894061015
- https://openalex.org/W2921768356
- https://openalex.org/W2990055199
- https://openalex.org/W3026593492
- https://openalex.org/W3045497015
- https://openalex.org/W3138984302
- https://openalex.org/W3139357458