Published April 24, 2019
| Version v1
Publication
Open
PARP-1 Is Critical for Recruitment of Dendritic Cells to the Lung in a Mouse Model of Asthma but Dispensable for Their Differentiation and Function
Creators
- 1. Louisiana State University Health Sciences Center New Orleans
- 2. Louisiana Cancer Research Center
- 3. Clínica CES
- 4. Al Azhar University
- 5. Tanta University
- 6. Hospital Del Mar
- 7. Hospital del Mar Research Institute
- 8. Corporación Universitaria Remington
Description
Dendritic cells (DCs) are critical in asthma and many other immune diseases. We previously demonstrated a role for PARP-1 in asthma. Evidence on PARP-1 playing a role in Th2-associated DC function is not clear. In this study, we examined whether PARP-1 is critical for DC differentiation and function using bone marrow progenitors and their migration to the lung in an ovalbumin-based mouse model of asthma. Results show that changes in PARP-1 levels during GM-CSF-induced DC differentiation from bone marrow progenitors were cyclic and appear to be part of an array of changes that included STAT3/STAT5/STAT6/GRAIL/RAD51. Interestingly, PARP-1 gene deletion affected primarily STAT6 and γ H2AX. PARP-1 inhibition significantly reduced the migration of DCs to the lungs of ovalbumin-challenged mice, which was associated with a concomitant reduction in lung levels of the adhesion molecule VCAM-1. The requirement of PARP-1 for VCAM-1 expression was confirmed using endothelial and lung smooth muscle cells. PARP-1 expression and activity were also required for VCAM-1 in differentiated DCs. An assessment of CD11b + /CD11c + /MHCII high DCs in spleens and lymph nodes of OVA-sensitized mice revealed that PARP-1 inhibition genetically or by olaparib exerted little to no effect on DC differentiation, percentage of CD80 + /CD86 + /CD40 + -expressing cells, or their capacity to promote proliferation of ovalbumin-primed (OTII) CD4 + T cells. These findings were corroborated using GM-CSF-induced differentiation of DCs from the bone marrow. Surprisingly, the PARP-1 −/− DCs exhibited a higher intrinsic capacity to induce OTII CD4 + T cell proliferation in the absence of ovalbumin. Overall, our results show that PARP-1 plays little to no role in DC differentiation and function and that the protective effect of PARP-1 inhibition against asthma is associated with a prevention of DC migration to the lung through a reduction in VCAM-1 expression. Given the current use of PARP inhibitors (e.g., olaparib) in the clinic, the present results may be of interest for the relevant therapies.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
الخلايا المتغصنة (DCs) حاسمة في الربو والعديد من الأمراض المناعية الأخرى. لقد أظهرنا سابقًا دورًا لـ PARP -1 في الربو. الأدلة على أن PARP -1 تلعب دورًا في وظيفة DC المرتبطة بـ TH2 غير واضحة. في هذه الدراسة، فحصنا ما إذا كان PARP -1 أمرًا بالغ الأهمية لتمايز DC ووظيفته باستخدام أسلاف نخاع العظام وهجرتها إلى الرئة في نموذج فأر قائم على الألبومين البيضاوي للربو. تظهر النتائج أن التغييرات في مستويات PARP -1 أثناء تمايز DC الناجم عن GM - CSF عن أسلاف نخاع العظام كانت دورية ويبدو أنها جزء من مجموعة من التغييرات التي شملت STAT3/STAT5/STAT6/GRAIL/RAD51. ومن المثير للاهتمام أن حذف الجين PARP -1 أثر في المقام الأول على STAT6 و γ H2AX. قلل تثبيط PARP -1 بشكل كبير من هجرة DCs إلى رئتي الفئران التي تواجه تحديات الزلال البيضاوي، والتي ارتبطت بانخفاض مصاحب في مستويات الرئة لجزيء الالتصاق VCAM -1. تم تأكيد متطلبات PARP -1 لتعبير VCAM -1 باستخدام خلايا العضلات الملساء البطانية والرئوية. كان تعبير PARP -1 ونشاطه مطلوبين أيضًا لـ VCAM -1 في DCs المتمايزة. كشف تقييم لـ CD11b +/ CD11c +/ MHCII عالية DCs في الطحال والعقد الليمفاوية للفئران المحسوبة بـ OVA أن تثبيط PARP -1 وراثيًا أو عن طريق olaparib لم يمارس سوى القليل من التأثير على تمايز DC، أو النسبة المئوية للخلايا المعبرة عن CD80 +/ CD86 +/ CD40 +، أو قدرتها على تعزيز انتشار خلايا CD4 + T المبشرة بالألبومين البيضاوي (OTII). تم تأكيد هذه النتائج باستخدام التمايز الناجم عن GM - CSF من DCs من نخاع العظام. من المثير للدهشة أن PARP -1 -/- DCs أظهرت قدرة جوهرية أعلى للحث على تكاثر خلايا OTII CD4 + T في غياب الألبومين البيضاوي. بشكل عام، تظهر نتائجنا أن PARP -1 يلعب دورًا ضئيلًا أو معدومًا في تمايز ووظيفة DC وأن التأثير الوقائي لتثبيط PARP -1 ضد الربو يرتبط بالوقاية من هجرة DC إلى الرئة من خلال تقليل تعبير VCAM -1. بالنظر إلى الاستخدام الحالي لمثبطات PARP (على سبيل المثال، olaparib) في العيادة، قد تكون النتائج الحالية ذات أهمية للعلاجات ذات الصلة.Translated Description (French)
Les cellules dendritiques (CD) sont essentielles dans l'asthme et de nombreuses autres maladies immunitaires. Nous avons précédemment démontré un rôle de PARP-1 dans l'asthme. Les preuves que PARP-1 joue un rôle dans la fonction DC associée à Th2 ne sont pas claires. Dans cette étude, nous avons examiné si PARP-1 est critique pour la différenciation et la fonction de DC en utilisant des progéniteurs de la moelle osseuse et leur migration vers le poumon dans un modèle d'asthme chez la souris à base d'ovalbumine. Les résultats montrent que les changements dans les niveaux de PARP-1 au cours de la différenciation DC induite par GM-CSF des progéniteurs de la moelle osseuse étaient cycliques et semblent faire partie d'une série de changements qui comprenaient STAT3/STAT5/STAT6/GRAIL/RAD51. Fait intéressant, la délétion du gène PARP-1 a principalement affecté STAT6 et γ H2AX. L'inhibition de PARP-1 a significativement réduit la migration des DC vers les poumons des souris à ovalbumine, ce qui a été associé à une réduction concomitante des niveaux pulmonaires de la molécule d'adhésion VCAM-1. L'exigence de PARP-1 pour l'expression de VCAM-1 a été confirmée en utilisant des cellules musculaires lisses endothéliales et pulmonaires. L'expression et l'activité de PARP-1 étaient également nécessaires pour VCAM-1 dans les DC différenciés. Une évaluation des DC élevées CD11b + /CD11c + /MHCII dans la rate et les ganglions lymphatiques de souris sensibilisées à l'OVA a révélé que l'inhibition de PARP-1 par voie génétique ou par l'olaparib exerçait peu ou pas d'effet sur la différenciation des DC, le pourcentage de cellules exprimant CD80 + /CD86 +/CD40 + ou leur capacité à favoriser la prolifération des cellules T CD4 + amorcées par l'ovalbumine (OTII). Ces résultats ont été corroborés en utilisant la différenciation induite par le GM-CSF des CD de la moelle osseuse. Étonnamment, les PARP-1 −/− DC présentaient une capacité intrinsèque plus élevée à induire la prolifération des lymphocytes T CD4 + OTII en l'absence d'ovalbumine. Dans l'ensemble, nos résultats montrent que PARP-1 joue peu ou pas de rôle dans la différenciation et la fonction DC et que l'effet protecteur de l'inhibition de PARP-1 contre l'asthme est associé à une prévention de la migration DC vers le poumon par une réduction de l'expression de VCAM-1. Compte tenu de l'utilisation actuelle des inhibiteurs de la PARP (par exemple, l'olaparib) en clinique, les présents résultats peuvent être intéressants pour les thérapies concernées.Translated Description (Spanish)
Las células dendríticas (CD) son críticas en el asma y muchas otras enfermedades inmunitarias. Anteriormente demostramos un papel para PARP-1 en el asma. No está clara la evidencia de que PARP-1 desempeñe un papel en la función de CD asociada a Th2. En este estudio, examinamos si PARP-1 es fundamental para la diferenciación y función de DC utilizando progenitores de médula ósea y su migración al pulmón en un modelo de asma de ratón basado en ovoalbúmina. Los resultados muestran que los cambios en los niveles de PARP-1 durante la diferenciación de DC inducida por GM-CSF de los progenitores de médula ósea fueron cíclicos y parecen ser parte de una serie de cambios que incluyeron STAT3/STAT5/STAT6/GRAIL/RAD51. Curiosamente, la eliminación del gen PARP-1 afectó principalmente a STAT6 y γ H2AX. La inhibición de PARP-1 redujo significativamente la migración de DC a los pulmones de ratones expuestos a ovoalbúmina, lo que se asoció con una reducción concomitante en los niveles pulmonares de la molécula de adhesión VCAM-1. El requisito de PARP-1 para la expresión de VCAM-1 se confirmó utilizando células endoteliales y de músculo liso pulmonar. También se requirió expresión y actividad de PARP-1 para VCAM-1 en DC diferenciadas. Una evaluación de DC CD11b + /CD11c + /MHCII altas en bazos y ganglios linfáticos de ratones sensibilizados con OVA reveló que la inhibición de PARP-1 genéticamente o por olaparib ejercía poco o ningún efecto sobre la diferenciación de DC, el porcentaje de células que expresan CD80 + /CD86 +/CD40 +, o su capacidad para promover la proliferación de células T CD4 + cebadas con ovoalbúmina (OTII). Estos hallazgos se corroboraron utilizando la diferenciación inducida por GM-CSF de las CD de la médula ósea. Sorprendentemente, las DC PARP-1 -/- exhibieron una mayor capacidad intrínseca para inducir la proliferación de células T CD4 + OTII en ausencia de ovoalbúmina. En general, nuestros resultados muestran que PARP-1 desempeña poco o ningún papel en la diferenciación y función de DC y que el efecto protector de la inhibición de PARP-1 contra el asma se asocia con una prevención de la migración de DC al pulmón a través de una reducción en la expresión de VCAM-1. Dado el uso actual de inhibidores de PARP (por ejemplo, olaparib) en la clínica, los presentes resultados pueden ser de interés para las terapias relevantes.Files
1656484.pdf.pdf
Files
(16.2 kB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:c37cf2b11a9d009fb72fa5d50aeff32f
|
16.2 kB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- PARP -1 أمر بالغ الأهمية لتجنيد الخلايا التغصنية في الرئة في نموذج الفأر للربو ولكن يمكن الاستغناء عنه لتمايزها ووظيفتها
- Translated title (French)
- PARP-1 est essentiel pour le recrutement de cellules dendritiques dans le poumon dans un modèle murin d'asthme, mais dispensable pour leur différenciation et leur fonction
- Translated title (Spanish)
- PARP-1 es fundamental para el reclutamiento de células dendríticas en el pulmón en un modelo de asma de ratón, pero dispensable para su diferenciación y función
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2940605990
- DOI
- 10.1155/2019/1656484
References
- https://openalex.org/W1045337831
- https://openalex.org/W11496872
- https://openalex.org/W1497894656
- https://openalex.org/W1506161763
- https://openalex.org/W1547486527
- https://openalex.org/W1877257298
- https://openalex.org/W1919712230
- https://openalex.org/W1982465302
- https://openalex.org/W1998835486
- https://openalex.org/W2004334951
- https://openalex.org/W2010711320
- https://openalex.org/W2016326804
- https://openalex.org/W2020291026
- https://openalex.org/W2020481936
- https://openalex.org/W2033047009
- https://openalex.org/W2039171346
- https://openalex.org/W2043403539
- https://openalex.org/W2053942643
- https://openalex.org/W2055422634
- https://openalex.org/W2055834907
- https://openalex.org/W2062747680
- https://openalex.org/W2065086280
- https://openalex.org/W2067589042
- https://openalex.org/W2068303871
- https://openalex.org/W2104509411
- https://openalex.org/W2104519081
- https://openalex.org/W2106604773
- https://openalex.org/W2111039071
- https://openalex.org/W2116508133
- https://openalex.org/W2124346088
- https://openalex.org/W2131556221
- https://openalex.org/W2146248342
- https://openalex.org/W2147119127
- https://openalex.org/W2148244113
- https://openalex.org/W2148339508
- https://openalex.org/W2150066984
- https://openalex.org/W2160973157
- https://openalex.org/W2168028214
- https://openalex.org/W2508311232
- https://openalex.org/W2527281379
- https://openalex.org/W2605192666
- https://openalex.org/W2744562444
- https://openalex.org/W2775575445
- https://openalex.org/W2794944537