Published April 6, 2022
| Version v1
Publication
Open
Development and exploration of novel substituted thiosemicarbazones as inhibitors of aldose reductase via in vitro analysis and computational study
Creators
- 1. Abbottabad University of Science and Technology
- 2. COMSATS University Islamabad
- 3. Bahauddin Zakariya University
- 4. King's College London
- 5. King Abdulaziz University
- 6. The University of Agriculture, Peshawar
Description
Abstract The role of aldose reductase (ALR2) in causing diabetic complications is well-studied, with overactivity of ALR2 in the hyperglycemic state leading to an accumulation of intracellular sorbitol, depletion of cytoplasmic NADPH and oxidative stress and causing a variety of different conditions including retinopathy, nephropathy, neuropathy and cardiovascular disorders. While previous efforts have sought to develop inhibitors of this enzyme in order to combat diabetic complications, non-selective inhibition of both ALR2 and the homologous enzyme aldehyde reductase (ALR1) has led to poor toxicity profiles, with no drugs targeting ALR2 currently approved for therapeutic use in the Western world. In the current study, we have synthesized a series of N-substituted thiosemicarbazones with added phenolic moieties, of which compound 3m displayed strong and selective ALR2 inhibitory activity in vitro (IC 50 1.18 µM) as well as promising antioxidant activity (75.95% free radical scavenging activity). The target binding modes of 3m were studied via molecular docking studies and stable interactions with ALR2 were inferred through molecular dynamics simulations. We thus report the N-substituted thiosemicarbazones as promising drug candidates for selective inhibition of ALR2 and possible treatment of diabetic complications.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
تمت دراسة دور إنزيم اختزال الألدوز (ALR2) في التسبب في مضاعفات مرض السكري بشكل جيد، مع فرط نشاط ALR2 في حالة ارتفاع السكر في الدم مما يؤدي إلى تراكم السوربيتول داخل الخلايا، واستنفاد NADPH السيتوبلازمي والإجهاد التأكسدي والتسبب في مجموعة متنوعة من الحالات المختلفة بما في ذلك اعتلال الشبكية واعتلال الكلى والاعتلال العصبي واضطرابات القلب والأوعية الدموية. في حين أن الجهود السابقة سعت إلى تطوير مثبطات لهذا الإنزيم من أجل مكافحة مضاعفات مرض السكري، فإن التثبيط غير الانتقائي لكل من ALR2 وإنزيم اختزال الألدهيد المتماثل (ALR1) أدى إلى سموم ضعيفة، مع عدم وجود أدوية تستهدف ALR2 معتمدة حاليًا للاستخدام العلاجي في العالم الغربي. في الدراسة الحالية، قمنا بتوليف سلسلة من الثيوسيميكاربازون المستبدل بـ N مع الأجزاء الفينولية المضافة، والتي أظهر المركب 3m نشاطًا مثبطًا قويًا وانتقائيًا لـ ALR2 في المختبر (IC 50 1.18 ميكرومتر) بالإضافة إلى نشاط مضاد للأكسدة واعد (75.95 ٪ نشاط كسح الجذور الحرة). تمت دراسة أوضاع الربط المستهدفة لـ 3 أمتار من خلال دراسات الالتحام الجزيئي وتم الاستدلال على التفاعلات المستقرة مع ALR2 من خلال محاكاة الديناميكيات الجزيئية. وبالتالي، فإننا نبلغ عن الثيوسيميكاربازون المستبدل بـ N كأدوية واعدة مرشحة للتثبيط الانتقائي لـ ALR2 والعلاج المحتمل لمضاعفات السكري.Translated Description (French)
Résumé Le rôle de l'aldose réductase (ALR2) dans les complications diabétiques est bien étudié, avec une suractivité de l'ALR2 à l'état hyperglycémique entraînant une accumulation de sorbitol intracellulaire, une déplétion du NADPH cytoplasmique et un stress oxydatif et provoquant une variété de conditions différentes, notamment la rétinopathie, la néphropathie, la neuropathie et les troubles cardiovasculaires. Alors que des efforts antérieurs ont cherché à développer des inhibiteurs de cette enzyme afin de lutter contre les complications diabétiques, l'inhibition non sélective de l'ALR2 et de l'enzyme aldéhyde réductase homologue (ALR1) a conduit à des profils de toxicité médiocres, aucun médicament ciblant l'ALR2 n'étant actuellement approuvé pour un usage thérapeutique dans le monde occidental. Dans la présente étude, nous avons synthétisé une série de thiosemicarbazones N-substituées avec des fractions phénoliques ajoutées, dont le composé 3m présentait une activité inhibitrice ALR2 forte et sélective in vitro (IC 50 1,18 µM) ainsi qu'une activité antioxydante prometteuse (activité de piégeage des radicaux libres de 75,95 %). Les modes de liaison cible de 3m ont été étudiés via des études d'amarrage moléculaire et des interactions stables avec ALR2 ont été déduites par des simulations de dynamique moléculaire. Nous rapportons donc les thiosemicarbazones N-substituées comme des candidats-médicaments prometteurs pour l'inhibition sélective de l'ALR2 et le traitement possible des complications diabétiques.Translated Description (Spanish)
Resumen El papel de la aldosa reductasa (ALR2) en la causa de complicaciones diabéticas está bien estudiado, con una hiperactividad de ALR2 en el estado hiperglucémico que conduce a una acumulación de sorbitol intracelular, agotamiento de NADPH citoplasmático y estrés oxidativo y que causa una variedad de afecciones diferentes que incluyen retinopatía, nefropatía, neuropatía y trastornos cardiovasculares. Si bien los esfuerzos anteriores han tratado de desarrollar inhibidores de esta enzima para combatir las complicaciones diabéticas, la inhibición no selectiva tanto de ALR2 como de la enzima homóloga aldehído reductasa (ALR1) ha llevado a perfiles de toxicidad deficientes, sin fármacos dirigidos a ALR2 actualmente aprobados para uso terapéutico en el mundo occidental. En el estudio actual, hemos sintetizado una serie de tiosemicarbazonas N-sustituidas con restos fenólicos añadidos, de los cuales el compuesto 3m mostró una actividad inhibidora de ALR2 fuerte y selectiva in vitro (IC 50 1.18 µM), así como una actividad antioxidante prometedora (75.95% de actividad de eliminación de radicales libres). Los modos de unión a la diana de 3m se estudiaron a través de estudios de acoplamiento molecular y las interacciones estables con ALR2 se infirieron a través de simulaciones de dinámica molecular. Por lo tanto, informamos que las tiosemicarbazonas N-sustituidas son fármacos candidatos prometedores para la inhibición selectiva de ALR2 y el posible tratamiento de complicaciones diabéticas.Files
s41598-022-09658-z.pdf.pdf
Files
(1.8 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:a0e7cf60a8fcf53b234f91a92129cb38
|
1.8 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- تطوير واستكشاف ثيوسيميكاربازون بديل جديد كمثبطات لإنزيم اختزال الألدوز عن طريق التحليل المختبري والدراسة الحسابية
- Translated title (French)
- Développement et exploration de nouvelles thiosemicarbazones substituées en tant qu'inhibiteurs de l'aldose réductase via une analyse in vitro et une étude computationnelle
- Translated title (Spanish)
- Desarrollo y exploración de nuevas tiosemicarbazonas sustituidas como inhibidores de la aldosa reductasa mediante análisis in vitro y estudio computacional
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4223611644
- DOI
- 10.1038/s41598-022-09658-z
References
- https://openalex.org/W1031578623
- https://openalex.org/W1965266208
- https://openalex.org/W1976501333
- https://openalex.org/W1981021420
- https://openalex.org/W1986476355
- https://openalex.org/W2005481380
- https://openalex.org/W2026546941
- https://openalex.org/W2029667189
- https://openalex.org/W2031596649
- https://openalex.org/W2038477346
- https://openalex.org/W2041673240
- https://openalex.org/W2043509228
- https://openalex.org/W2045906766
- https://openalex.org/W2070753604
- https://openalex.org/W2090779952
- https://openalex.org/W2091999953
- https://openalex.org/W2114779636
- https://openalex.org/W2127793113
- https://openalex.org/W2129475394
- https://openalex.org/W2135732933
- https://openalex.org/W2143902746
- https://openalex.org/W2155589475
- https://openalex.org/W2171393567
- https://openalex.org/W2396930286
- https://openalex.org/W2751609810
- https://openalex.org/W2903584670
- https://openalex.org/W2972135167
- https://openalex.org/W3039764017
- https://openalex.org/W3097532364
- https://openalex.org/W3181981265