Published March 31, 2015
| Version v1
Publication
A Novel <i>CDC25B</i> Promoter–Based Oncolytic Adenovirus Inhibited Growth of Orthotopic Human Pancreatic Tumors in Different Preclinical Models
Creators
- 1. Fundación Instituto Leloir
- 2. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
- 3. Universidad de La Frontera
- 4. Universidad Autónoma de Chile
- 5. Instituto de Oncología de Rosario
- 6. Washington University in St. Louis
Description
Abstract Purpose: We decided to construct a novel oncolytic adenovirus whose replication was driven by the CDC25B promoter for its use in preclinical models of pancreatic cancer. Experimental Design: We placed the essential E1A gene under control of the CDC25B promoter. Based on preliminary data, we pseudotyped the adenovirus with a chimeric fiber of serotypes 5/3. We investigated the in vitro lytic effect and the in vivo therapeutic efficacy in combination with gemcitabine on human pancreatic tumor xenografts orthotopically growing in nude mice and in tumors growing in Syrian hamsters. We also assessed biochemical markers of hepatic toxicity and CA19.9 levels. Results: AV25CDC exhibited a strong in vitro lytic effect on pancreatic cancer cells. In vivo administration of AV25CDC combined with gemcitabine in mice harboring subcutaneously growing SW1990 pancreatic tumors almost abrogated tumor growth. Nude mice harboring 15-day-old orthotopic tumors, treated intratumorally or systemically with AV25CDC combined with gemcitabine, exhibited 70% to 80% reduction in tumor size compared with control mice that lasted for at least 60 days. Chemovirotherapy treatment induced a return to normal levels of biochemical parameters of hepatic toxicity; these mice exhibited more than 90% reduction in CA19.9 serum levels compared with control. Chemovirotherapy efficacy was confirmed in mice harboring Mia PaCa-2 tumors and in Syrian hamster harboring HaP-T1 tumors. We observed that viral treatment disrupted tumor architecture and induced an increase in MMP-9 activity that might facilitate gemcitabine penetrability. Conclusion: These data demonstrate that AV25CDC is an effective oncolytic agent candidate for pancreatic cancer chemovirotherapy combination. Clin Cancer Res; 21(7); 1665–74. ©2015 AACR.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
الغرض التجريدي: قررنا بناء فيروس غدي جديد حال للورم كان تكراره مدفوعًا بمروج CDC25B لاستخدامه في النماذج قبل السريرية لسرطان البنكرياس. التصميم التجريبي: وضعنا جين E1A الأساسي تحت سيطرة معزز CDC25B. استنادًا إلى البيانات الأولية، قمنا بنمط زائف للفيروس الغدي بألياف خيمرية من الأنماط المصلية 5/3. لقد تحققنا من التأثير التحليلي في المختبر والفعالية العلاجية في الكائن الحي بالاقتران مع جيمسيتابين على الطعوم الخارجية للورم البنكرياس البشري التي تنمو بشكل عظمي في الفئران العارية وفي الأورام التي تنمو في الهامستر السوري. كما قمنا بتقييم العلامات الكيميائية الحيوية للسمية الكبدية ومستويات CA19.9. النتائج: أظهر AV25CDC تأثيرًا تحليليًا قويًا في المختبر على خلايا سرطان البنكرياس. في الجسم الحي، أدى إعطاء AV25CDC جنبًا إلى جنب مع جيمسيتابين في الفئران التي تؤوي أورام البنكرياس التي تنمو تحت الجلد SW1990 إلى إلغاء نمو الورم تقريبًا. أظهرت الفئران العارية التي تحتوي على أورام عظمية عمرها 15 يومًا، والتي عولجت داخل الورم أو بشكل منهجي باستخدام AV25CDC جنبًا إلى جنب مع جيمسيتابين، انخفاضًا بنسبة 70 ٪ إلى 80 ٪ في حجم الورم مقارنة بفئران التحكم التي استمرت لمدة 60 يومًا على الأقل. أدى العلاج الكيميائي إلى العودة إلى المستويات الطبيعية للمعلمات الكيميائية الحيوية للسمية الكبدية ؛ أظهرت هذه الفئران انخفاضًا بأكثر من 90 ٪ في مستويات مصل CA19.9 مقارنة بالتحكم. تم تأكيد فعالية العلاج الكيميائي في الفئران التي تؤوي أورام Mia PaCa -2 وفي الهامستر السوري الذي يؤوي أورام HaP - T1. لاحظنا أن العلاج الفيروسي عطل بنية الورم وحفز زيادة في نشاط MMP -9 الذي قد يسهل اختراق الجيمسيتابين. الخلاصة: توضح هذه البيانات أن AV25CDC هو عامل فعال لتحلل الورم لمزيج العلاج الكيميائي لسرطان البنكرياس. Clin Cancer Res; 21(7); 1665–74. ©2015 AACR.Translated Description (French)
Résumé : Nous avons décidé de construire un nouvel adénovirus oncolytique dont la réplication a été pilotée par le promoteur CDC25B pour son utilisation dans des modèles précliniques de cancer du pancréas. Conception expérimentale : Nous avons placé le gène essentiel E1A sous le contrôle du promoteur CDC25B. Sur la base de données préliminaires, nous avons pseudotypé l'adénovirus avec une fibre chimérique de sérotypes 5/3. Nous avons étudié l'effet lytique in vitro et l'efficacité thérapeutique in vivo en association avec la gemcitabine sur des xénogreffes de tumeurs pancréatiques humaines en croissance orthotopique chez des souris nues et dans des tumeurs en croissance chez des hamsters syriens. Nous avons également évalué les marqueurs biochimiques de la toxicité hépatique et les niveaux de CA19.9. Résultats : AV25CDC a montré un fort effet lytique in vitro sur les cellules cancéreuses du pancréas. L'administration in vivo d'AV25CDC combinée à de la gemcitabine chez des souris porteuses de tumeurs pancréatiques SW1990 en croissance sous-cutanée a presque annulé la croissance tumorale. Des souris nues abritant des tumeurs orthotopiques âgées de 15 jours, traitées par voie intratumorale ou systémique avec AV25CDC associé à la gemcitabine, ont présenté une réduction de 70 % à 80 % de la taille de la tumeur par rapport aux souris témoins qui ont duré au moins 60 jours. Le traitement par chimiothérapie a induit un retour à des niveaux normaux de paramètres biochimiques de toxicité hépatique ; ces souris ont présenté une réduction de plus de 90 % des taux sériques de CA19.9 par rapport au témoin. L'efficacité de la chimiothérapie a été confirmée chez des souris porteuses de tumeurs Mia PaCa-2 et chez des hamsters syriens porteurs de tumeurs HaP-T1. Nous avons observé que le traitement viral perturbait l'architecture tumorale et induisait une augmentation de l'activité de la MMP-9 qui pourrait faciliter la pénétrabilité de la gemcitabine. Conclusion : Ces données démontrent que AV25CDC est un agent oncolytique candidat efficace pour la combinaison de chimiovirothérapie du cancer du pancréas. Clin Cancer Res ; 21(7) ; 1665–74. ©2015 AACR.Translated Description (Spanish)
Propósito del resumen: Decidimos construir un nuevo adenovirus oncolítico cuya replicación fue impulsada por el promotor CDC25B para su uso en modelos preclínicos de cáncer de páncreas. Diseño experimental: Colocamos el gen E1a esencial bajo el control del promotor CDC25B. Basándonos en datos preliminares, pseudotipamos el adenovirus con una fibra quimérica de serotipos 5/3. Investigamos el efecto lítico in vitro y la eficacia terapéutica in vivo en combinación con gemcitabina en xenoinjertos de tumores pancreáticos humanos que crecen ortotópicamente en ratones desnudos y en tumores que crecen en hámsteres sirios. También evaluamos los marcadores bioquímicos de toxicidad hepática y los niveles de CA19.9. Resultados: AV25CDC mostró un fuerte efecto lítico in vitro sobre las células de cáncer de páncreas. La administración in vivo de AV25CDC combinado con gemcitabina en ratones que albergan tumores pancreáticos SW1990 de crecimiento subcutáneo casi anuló el crecimiento tumoral. Los ratones desnudos que albergaban tumores ortotópicos de 15 días de edad, tratados intratumoral o sistémicamente con AV25CDC combinado con gemcitabina, mostraron una reducción del 70% al 80% en el tamaño del tumor en comparación con los ratones de control que duraron al menos 60 días. El tratamiento de quimioviroterapia indujo un retorno a los niveles normales de parámetros bioquímicos de toxicidad hepática; estos ratones mostraron una reducción de más del 90% en los niveles séricos de CA19.9 en comparación con el control. La eficacia de la quimioviroterapia se confirmó en ratones con tumores Mia PaCa-2 y en hámster sirio con tumores HaP-T1. Observamos que el tratamiento viral alteró la arquitectura tumoral e indujo un aumento en la actividad de MMP-9 que podría facilitar la penetrabilidad de gemcitabina. Conclusión: Estos datos demuestran que AV25CDC es un agente oncolítico eficaz candidato para la combinación de quimioviroterapia contra el cáncer de páncreas. Clin Cancer Res; 21(7); 1665–74. ©2015 AACR.Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- قام فيروس غدي <i>محلل</i> للورم قائم على مروج CDC25B بتثبيط نمو أورام البنكرياس البشرية العظمية في نماذج مختلفة قبل السريرية
- Translated title (French)
- Un nouvel adénovirus oncolytique à base de promoteur <i>CDC25B</i> a inhibé la croissance de tumeurs pancréatiques humaines orthotopiques dans différents modèles précliniques
- Translated title (Spanish)
- Un nuevo adenovirus oncolítico basado en el promotor <i>CDC25B</i> inhibió el crecimiento de tumores pancreáticos humanos ortotópicos en diferentes modelos preclínicos
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2058346192
- DOI
- 10.1158/1078-0432.ccr-14-2316
References
- https://openalex.org/W133679428
- https://openalex.org/W1535328112
- https://openalex.org/W1641731707
- https://openalex.org/W1828873947
- https://openalex.org/W1973185040
- https://openalex.org/W1982150974
- https://openalex.org/W1994784565
- https://openalex.org/W1995075702
- https://openalex.org/W2009796329
- https://openalex.org/W2014603029
- https://openalex.org/W2019743927
- https://openalex.org/W2030381529
- https://openalex.org/W2031373454
- https://openalex.org/W2035131337
- https://openalex.org/W2041183187
- https://openalex.org/W2041709954
- https://openalex.org/W2043991982
- https://openalex.org/W2053328421
- https://openalex.org/W2061000461
- https://openalex.org/W2095483969
- https://openalex.org/W2107441200
- https://openalex.org/W2110774833
- https://openalex.org/W2118728917
- https://openalex.org/W2121185607
- https://openalex.org/W2124565099
- https://openalex.org/W2131070390
- https://openalex.org/W2142271065
- https://openalex.org/W2144624167
- https://openalex.org/W2146905485
- https://openalex.org/W2157806347
- https://openalex.org/W2162181903
- https://openalex.org/W2162296399
- https://openalex.org/W2165320653
- https://openalex.org/W2166838688
- https://openalex.org/W2187811896
- https://openalex.org/W2315763697
- https://openalex.org/W2400986819
- https://openalex.org/W2401474751