Published May 21, 2019 | Version v1
Publication Open

ABCB1 SNP predicts outcome in patients with acute myeloid leukemia treated with Gemtuzumab ozogamicin: a report from Children's Oncology Group AAML0531 Trial

Creators

  • 1. University of Florida
  • 2. University of Southern California
  • 3. Children's Oncology Group
  • 4. Mansoura University
  • 5. Dana-Farber/Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center
  • 6. Children's Cancer Center
  • 7. Children's Hospital of Philadelphia
  • 8. St. Jude Children's Research Hospital
  • 9. Children's Minnesota - St. Paul Hospital
  • 10. University of Minnesota
  • 11. Fred Hutch Cancer Center
  • 12. Children's Mercy Hospital

Description

Abstract Gemtuzumab-ozogamicin (GO), a humanized-anti-CD33 antibody linked with the toxin-calicheamicin-γ is a reemerging and promising drug for AML. Calicheamicin a key element of GO, induces DNA-damage and cell-death once the linked CD33-antibody facilitates its uptake. Calicheamicin efflux by the drug-transporter PgP-1 have been implicated in GO response thus in this study, we evaluated impact of ABCB1 -SNPs on GO response. Genomic-DNA samples from 942 patients randomized to receive standard therapy with or without addition of GO (COG-AAML0531) were genotyped for ABCB1-SNPs. Our most interesting results show that for rs1045642, patients with minor-T-allele (CT/TT) had better outcome as compared to patients with CC genotype in GO-arm (Event-free survival-EFS: p = 0.022; and risk of relapse-RR, p = 0.007). In contrast, no difference between genotypes was observed for any of the clinical endpoints within No-GO arm (all p > 0.05). Consistent results were obtained when genotype groups were compared by GO and No-GO arms. The in vitro evaluation using HL60-cells further demonstrated consistent impact of rs1045642-T-allele on calicheamicin induced DNA-damage and cell-viability. Our results show the significance of ABCB1 SNPs on GO response in AML and warrants the need to investigate this in other cohorts. Once validated, ABCB1 -SNPs in conjunction with CD33-SNPs can open up opportunities to personalize GO-therapy.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

Gemtuzumab - ozogamicin (GO)، وهو جسم مضاد أنساني مضاد لـ CD33 مرتبط بالسم كاليشاميسين- γ هو دواء جديد وواعد لـ AML. يعد الكاليشاميسين عنصرًا أساسيًا في GO، ويؤدي إلى تلف الحمض النووي وموت الخلية بمجرد أن يسهل الجسم المضاد CD33 المرتبط امتصاصه. تم إشراك تدفق الكاليشاميسين بواسطة ناقل المخدرات PgP -1 في استجابة GO، وبالتالي في هذه الدراسة، قمنا بتقييم تأثير ABCB1 - SNPs على استجابة GO. تم تنميط عينات الحمض النووي الجيني من 942 مريضًا عشوائيًا لتلقي العلاج القياسي مع أو بدون إضافة GO (COG - AAML0531) لـ ABCB1 - SNPs. تُظهر نتائجنا الأكثر إثارة للاهتمام أنه بالنسبة لـ rs1045642، كان لدى المرضى الذين يعانون من أليل T الصغير (CT/TT) نتائج أفضل مقارنة بالمرضى الذين يعانون من النمط الجيني CC في GO - ARM (البقاء على قيد الحياة بدون حدث - EFS: p = 0.022 ؛ وخطر الانتكاس - RR، p = 0.007). على النقيض من ذلك، لم يلاحظ أي فرق بين الأنماط الجينية لأي من نقاط النهاية السريرية داخل ذراع عدم الانطلاق (جميعها p > 0.05). تم الحصول على نتائج متسقة عندما تمت مقارنة مجموعات الأنماط الجينية بواسطة GO و NO - GO ARMS. كما أظهر التقييم في المختبر باستخدام خلايا HL60 تأثيرًا ثابتًا للأليل rs1045642 - T على تلف الحمض النووي الناجم عن الكاليشاميسين وقابلية الخلية. تظهر نتائجنا أهمية ABCB1 SNPs على استجابة GO في مكافحة غسل الأموال وتضمن الحاجة إلى التحقيق في ذلك في مجموعات أخرى. بمجرد التحقق من الصحة، يمكن لـ ABCB1 - SNPs جنبًا إلى جنب مع CD33 - SNPs فتح فرص لتخصيص العلاج بالذهاب.

Translated Description (French)

Résumé La gemtuzumab-ozogamicine (GO), un anticorps anti-CD33 humanisé lié à la toxine-calichéamicine-γ, est un médicament ré-émergent et prometteur pour la LMA. La calichéamicine, un élément clé du GO, induit des dommages à l'ADN et la mort cellulaire une fois que l'anticorps CD33 lié facilite son absorption. L'efflux de calichéamicine par le transporteur de médicament PgP-1 a été impliqué dans la réponse GO, donc dans cette étude, nous avons évalué l'impact des ABCB1 -SNP sur la réponse GO. Des échantillons d'ADN génomique de 942 patients randomisés pour recevoir un traitement standard avec ou sans ajout de GO (COG-AAML0531) ont été génotypés pour les ABCB1-SNP. Nos résultats les plus intéressants montrent que pour rs1045642, les patients avec un allèle T mineur (CT/TT) avaient de meilleurs résultats par rapport aux patients avec un génotype CC dans le bras GO (survie sans événement-EFS : p = 0,022 ; et risque de rechute-RR, p = 0,007). En revanche, aucune différence entre les génotypes n'a été observée pour aucun des critères d'évaluation cliniques dans le bras sans OG (tous p > 0,05). Des résultats cohérents ont été obtenus lorsque les groupes de génotypes ont été comparés par les bras GO et No-GO. L'évaluation in vitro à l'aide de cellules HL60 a en outre démontré un impact cohérent du rs1045642-T-allele sur les dommages à l'ADN induits par la calichéamicine et la viabilité cellulaire. Nos résultats montrent l'importance des SNP ABCB1 sur la réponse GO dans la LMA et justifient la nécessité d'enquêter à ce sujet dans d'autres cohortes. Une fois validés, les ABCB1 -SNP en conjonction avec les CD33-SNP peuvent ouvrir des opportunités de personnaliser la GO-thérapie.

Translated Description (Spanish)

Resumen Gemtuzumab-ozogamicina (GO), un anticuerpo anti-CD33 humanizado vinculado con la toxina caliqueamicina-γ es un fármaco reemergente y prometedor para la LMA. La caliqueamicina, un elemento clave del GO, induce daños en el ADN y la muerte celular una vez que el anticuerpo CD33 unido facilita su absorción. El eflujo de caliqueamicina por el transportador de fármacos PgP-1 se ha implicado en la respuesta GO, por lo tanto, en este estudio, evaluamos el impacto de ABCB1 -SNP en la respuesta GO. Las muestras de ADN genómico de 942 pacientes aleatorizados para recibir terapia estándar con o sin adición de GO (COG-AAML0531) se genotipificaron para ABCB1-SNP. Nuestros resultados más interesantes muestran que para rs1045642, los pacientes con alelo T menor (CT/TT) tuvieron un mejor resultado en comparación con los pacientes con genotipo CC en el brazo GO (supervivencia libre de eventos-EFS: p = 0.022; y riesgo de recaída-RR, p = 0.007). Por el contrario, no se observaron diferencias entre los genotipos para ninguno de los criterios de valoración clínicos dentro del grupo sin GO (todos p > 0.05). Se obtuvieron resultados consistentes cuando los grupos de genotipo se compararon por grupos GO y No-GO. La evaluación in vitro utilizando células HL60 demostró además un impacto consistente del alelo rs1045642-T en el daño al ADN y la viabilidad celular inducidos por caliqueamicina. Nuestros resultados muestran la importancia de los SNP de ABCB1 en la respuesta GO en AML y justifica la necesidad de investigar esto en otras cohortes. Una vez validados, los ABCB1-SNP junto con los CD33-SNP pueden abrir oportunidades para personalizar la terapia GO.

Files

s41408-019-0211-y.pdf.pdf

Files (579.4 kB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:19ac86279149cce1d39b4a9684b41839
579.4 kB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
يتنبأ ABCB1 SNP بالنتيجة في المرضى الذين يعانون من سرطان الدم النخاعي الحاد المعالج بـ Gemtuzumab ozogamicin: تقرير من مجموعة أورام الأطفال AAML0531 TRIAL
Translated title (French)
ABCB1 SNP prédit l'issue chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë traités par Gemtuzumab ozogamicine : un rapport du Children' s Oncology Group AAML0531 Trial
Translated title (Spanish)
ABCB1 SNP predice el resultado en pacientes con leucemia mieloide aguda tratados con Gemtuzumab ozogamicina: un informe del Ensayo AAML0531 del Children 's Oncology Group

Identifiers

Other
https://openalex.org/W2944898939
DOI
10.1038/s41408-019-0211-y

Is supplement to
https://openalex.org/W3184391816 (Other)
https://openalex.org/W2553238430 (Other)
https://openalex.org/W2521706876 (Other)
https://openalex.org/W2415822409 (Other)
https://openalex.org/W2335862939 (Other)
https://openalex.org/W2320121145 (Other)
https://openalex.org/W2119104541 (Other)
https://openalex.org/W2077248326 (Other)
https://openalex.org/W2040758757 (Other)
https://openalex.org/W2007433984 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Egypt

References

  • https://openalex.org/W123422070
  • https://openalex.org/W1590009046
  • https://openalex.org/W1994169292
  • https://openalex.org/W1997311128
  • https://openalex.org/W2013194808
  • https://openalex.org/W2018486897
  • https://openalex.org/W2027504487
  • https://openalex.org/W2027860611
  • https://openalex.org/W2028153263
  • https://openalex.org/W2034988153
  • https://openalex.org/W2050413161
  • https://openalex.org/W2054458932
  • https://openalex.org/W2075284437
  • https://openalex.org/W2087579534
  • https://openalex.org/W2127568389
  • https://openalex.org/W2128576944
  • https://openalex.org/W2137881702
  • https://openalex.org/W2146862320
  • https://openalex.org/W2153310476
  • https://openalex.org/W2158810411
  • https://openalex.org/W2160026729
  • https://openalex.org/W2169923083
  • https://openalex.org/W2284799323
  • https://openalex.org/W2659232377