Published August 28, 2008
| Version v1
Publication
Open
Characterization of the Recurrent 8p11-12 Amplicon Identifies PPAPDC1B, a Phosphatase Protein, as a New Therapeutic Target in Breast Cancer
Creators
- 1. Centre National pour la Recherche Scientifique et Technique (CNRST)
- 2. Institute Curie
- 3. Inserm
Description
Abstract The 8p11-12 chromosome region is one of the regions most frequently amplified in breast carcinoma (10–15% of cases). Several genes within this region have been identified as candidate oncogenes, as they are both amplified and overexpressed. However, very few studies have explored the role of these genes in cell transformation, with the aim of identifying valuable therapeutic targets. An analysis of comparative genomic hybridization array and expression profiling data for a series of 152 ductal breast carcinomas and 21 cell lines identified five genes (LSM1, BAG4, DDHD2, PPAPDC1B, and WHSC1L1) within the amplified region as consistently overexpressed due to an increased gene copy number. The use of small interfering RNA to knock down the expression of each of these genes showed the major role played by two genes, PPAPDC1B and WHSC1L1, in regulating the survival and transformation of two different cell lines harboring the 8p amplicon. The role of these two genes in cell survival and cell transformation was also confirmed by long-term knockdown expression studies using short hairpin RNAs. The potential of PPAPDC1B, which encodes a transmembrane phosphatase, as a therapeutic target was further shown by the strong inhibition of growth of breast tumor xenografts displaying 8p11-12 amplification induced by the silencing of PPAPDC1B. The oncogenic properties of PPAPDC1B were further shown by its ability to transform NIH-3T3 fibroblasts, inducing their anchorage-independent growth. Finally, microarray experiments on PPAPDC1B knockdown indicated that this gene interfered with multiple cell signaling pathways, including the Janus-activated kinase-signal transducer and activator of transcription, mitogen-activated protein kinase, and protein kinase C pathways. PPAPDC1B may also potentiate the estrogen receptor pathway by down-regulating DUSP22. [Cancer Res 2008;68(17):7165–75]
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
الملخص منطقة الكروموسوم 8p11 -12 هي واحدة من المناطق الأكثر تضخماً في سرطان الثدي (10-15 ٪ من الحالات). تم تحديد العديد من الجينات داخل هذه المنطقة على أنها جينات مسرطنة مرشحة، حيث يتم تضخيمها والإفراط في التعبير عنها. ومع ذلك، فقد استكشفت دراسات قليلة جدًا دور هذه الجينات في تحويل الخلايا، بهدف تحديد أهداف علاجية قيمة. حدد تحليل مصفوفة التهجين الجيني المقارن وبيانات تنميط التعبير لسلسلة من 152 سرطان ثدي قنوي و 21 سلالة خلوية خمسة جينات (LSM1 و BAG4 و DDHD2 و PPAPDC1B و WHSC1L1) داخل المنطقة المتضخمة كما يتم التعبير عنها باستمرار بسبب زيادة عدد نسخ الجينات. أظهر استخدام الحمض النووي الريبي المتداخل الصغير لهدم تعبير كل من هذه الجينات الدور الرئيسي الذي يلعبه جينان، PPAPDC1B و WHSC1L1، في تنظيم بقاء وتحويل سلالتين خلويتين مختلفتين تؤويان الأمبيليكون 8p. كما تم تأكيد دور هذين الجينين في بقاء الخلايا وتحول الخلايا من خلال دراسات التعبير الضربة القاضية طويلة الأجل باستخدام الحمض النووي الريبي قصير دبوس الشعر. تم إظهار إمكانات PPAPDC1B، التي تشفر الفوسفاتيز عبر الغشاء، كهدف علاجي من خلال التثبيط القوي لنمو الطعوم الغريبة لورم الثدي التي تعرض تضخيم 8p11 -12 الناجم عن إسكات PPAPDC1B. كما ظهرت الخصائص السرطانية لـ PPAPDC1B من خلال قدرتها على تحويل الخلايا الليفية NIH -3T3، مما أدى إلى نموها المستقل عن المرساة. أخيرًا، أشارت تجارب المصفوفة الدقيقة على الضربة القاضية لـ PPAPDC1B إلى أن هذا الجين يتداخل مع مسارات إشارات الخلايا المتعددة، بما في ذلك محول إشارة الكيناز المنشط من Janus ومنشط النسخ، وكيناز البروتين المنشط من الميتوجين، ومسارات بروتين كيناز C. قد يحفز PPAPDC1B أيضًا مسار مستقبلات هرمون الاستروجين عن طريق خفض تنظيم DUSP22. [Cancer Res 2008;68(17):7165–75]Translated Description (French)
Résumé La région chromosomique 8p11-12 est l'une des régions les plus fréquemment amplifiées dans le carcinome du sein (10–15% des cas). Plusieurs gènes au sein de cette région ont été identifiés comme des oncogènes candidats, car ils sont à la fois amplifiés et surexprimés. Cependant, très peu d'études ont exploré le rôle de ces gènes dans la transformation cellulaire, dans le but d'identifier des cibles thérapeutiques précieuses. Une analyse de la matrice d'hybridation génomique comparative et des données de profil d'expression pour une série de 152 carcinomes canalaires du sein et 21 lignées cellulaires a identifié cinq gènes (LSM1, BAG4, DDHD2, PPAPDC1B et WHSC1L1) dans la région amplifiée comme étant constamment surexprimés en raison d'un nombre accru de copies de gènes. L'utilisation de petits ARN interférents pour faire tomber l'expression de chacun de ces gènes a montré le rôle majeur joué par deux gènes, PPAPDC1B et WHSC1L1, dans la régulation de la survie et de la transformation de deux lignées cellulaires différentes hébergeant l'amplicon 8p. Le rôle de ces deux gènes dans la survie cellulaire et la transformation cellulaire a également été confirmé par des études d'expression à long terme utilisant des ARN en épingle à cheveux courts. Le potentiel de PPAPDC1B, qui code pour une phosphatase transmembranaire, en tant que cible thérapeutique a également été démontré par la forte inhibition de la croissance des xénogreffes tumorales mammaires présentant une amplification 8p11-12 induite par le silence de PPAPDC1B. Les propriétés oncogènes de PPAPDC1B ont également été démontrées par sa capacité à transformer les fibroblastes NIH-3T3, induisant leur croissance indépendante de l'ancrage. Enfin, des expériences de microréseaux sur l'inactivation de PPAPDC1B ont indiqué que ce gène interférait avec de multiples voies de signalisation cellulaire, y compris le transducteur de signal de kinase activé par Janus et l'activateur de la transcription, la protéine kinase activée par le mitogène et les voies de la protéine kinase C. PPAPDC1B peut également potentialiser la voie des récepteurs des œstrogènes en régulant à la baisse DUSP22. [Cancer Res 2008 ;68(17) :7165–75]Translated Description (Spanish)
Resumen La región del cromosoma 8p11-12 es una de las regiones más frecuentemente amplificadas en el carcinoma de mama (10–15% de los casos). Se han identificado varios genes dentro de esta región como oncogenes candidatos, ya que están amplificados y sobreexpresados. Sin embargo, muy pocos estudios han explorado el papel de estos genes en la transformación celular, con el objetivo de identificar dianas terapéuticas valiosas. Un análisis de la matriz de hibridación genómica comparativa y los datos de perfiles de expresión para una serie de 152 carcinomas de mama ductales y 21 líneas celulares identificó cinco genes (LSM1, BAG4, DDHD2, PPAPDC1B y WHSC1L1) dentro de la región amplificada como sobreexpresados consistentemente debido a un mayor número de copias de genes. El uso de ARN de interferencia pequeño para inactivar la expresión de cada uno de estos genes mostró el papel principal desempeñado por dos genes, PPAPDC1B y WHSC1L1, en la regulación de la supervivencia y transformación de dos líneas celulares diferentes que albergan el amplicón 8p. El papel de estos dos genes en la supervivencia celular y la transformación celular también se confirmó mediante estudios de expresión de inactivación a largo plazo utilizando ARN de horquilla corta. El potencial de PPAPDC1B, que codifica una fosfatasa transmembrana, como diana terapéutica se demostró además por la fuerte inhibición del crecimiento de xenoinjertos de tumor de mama que muestran la amplificación de 8p11-12 inducida por el silenciamiento de PPAPDC1B. Las propiedades oncogénicas de PPAPDC1B se demostraron aún más por su capacidad para transformar los fibroblastos NIH-3T3, induciendo su crecimiento independiente del anclaje. Finalmente, los experimentos de micromatrices en la inactivación de PPAPDC1B indicaron que este gen interfería con múltiples vías de señalización celular, incluido el transductor de señales de cinasa activado por Janus y el activador de la transcripción, la proteína cinasa activada por mitógenos y las vías de la proteína cinasa C. PPAPDC1B también puede potenciar la vía del receptor de estrógeno mediante la regulación negativa de DUSP22. [Cancer Res 2008;68(17):7165–75]Files
39822117.pdf.pdf
Files
(82.8 kB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:f3be43a1016de215231f596c2b7443f7
|
82.8 kB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- توصيف أمبليكون 8p11 -12 المتكرر يحدد PPAPDC1B، بروتين الفوسفاتاز، كهدف علاجي جديد في سرطان الثدي
- Translated title (French)
- La caractérisation de l'Amplicon 8p11-12 récurrent identifie PPAPDC1B, une protéine phosphatase, comme une nouvelle cible thérapeutique dans le cancer du sein
- Translated title (Spanish)
- La caracterización del amplicón 8p11-12 recurrente identifica a PPAPDC1B, una proteína fosfatasa, como una nueva diana terapéutica en el cáncer de mama
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2146926262
- DOI
- 10.1158/0008-5472.can-08-1360
References
- https://openalex.org/W1535641839
- https://openalex.org/W1809740262
- https://openalex.org/W1964232117
- https://openalex.org/W1971270113
- https://openalex.org/W1971274733
- https://openalex.org/W1973817726
- https://openalex.org/W1974265019
- https://openalex.org/W1990144966
- https://openalex.org/W1996183055
- https://openalex.org/W1996822733
- https://openalex.org/W1998032903
- https://openalex.org/W1998902445
- https://openalex.org/W2019692890
- https://openalex.org/W2019924027
- https://openalex.org/W2020437431
- https://openalex.org/W2025143050
- https://openalex.org/W2041592415
- https://openalex.org/W2044551606
- https://openalex.org/W2047327281
- https://openalex.org/W2047476474
- https://openalex.org/W2047587366
- https://openalex.org/W2056734089
- https://openalex.org/W2060333964
- https://openalex.org/W2063176993
- https://openalex.org/W2082480760
- https://openalex.org/W2088892296
- https://openalex.org/W2097650224
- https://openalex.org/W2099220382
- https://openalex.org/W2100258190
- https://openalex.org/W2117122875
- https://openalex.org/W2121850323
- https://openalex.org/W2126382397
- https://openalex.org/W2139084975
- https://openalex.org/W2139889421
- https://openalex.org/W2144171856
- https://openalex.org/W2144449905
- https://openalex.org/W2152915018
- https://openalex.org/W2152960199
- https://openalex.org/W2153933760
- https://openalex.org/W2154972152
- https://openalex.org/W2159805523
- https://openalex.org/W2163037044
- https://openalex.org/W2168107793
- https://openalex.org/W2333925163
- https://openalex.org/W2416232867
- https://openalex.org/W4229608391