Published June 28, 2018 | Version v1
Publication Open

Genetic contributions to lupus nephritis in a multi-ethnic cohort of systemic lupus erythematous patients

Creators

  • 1. University of California, San Francisco
  • 2. University of California, Davis
  • 3. Centro Científico Tecnólogico - Rosario
  • 4. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán
  • 5. Universidad Nacional Autónoma de México
  • 6. Medical University of South Carolina
  • 7. Monash University
  • 8. Karolinska Institutet
  • 9. Pfizer-University of Granada-Junta de Andalucía Centre for Genomics and Oncological Research

Description

African Americans, East Asians, and Hispanics with systemic lupus erythematous (SLE) are more likely to develop lupus nephritis (LN) than are SLE patients of European descent. The etiology of this difference is not clear, and this study was undertaken to investigate how genetic variants might explain this effect.In this cross-sectional study, 1244 SLE patients from multiethnic case collections were genotyped for 817,810 single-nucleotide polymorphisms (SNPs) across the genome. Continental genetic ancestry was estimated utilizing the program ADMIXTURE. Gene-based testing and pathway analysis was performed within each ethnic group and meta-analyzed across ethnicities. We also performed candidate SNP association tests with SNPs previously established as risk alleles for SLE, LN, and chronic kidney disease (CKD). Association testing and logistic regression models were performed with LN as the outcome, adjusted for continental ancestries, sex, disease duration, and age.We studied 255 North European, 263 South European, 238 Hispanic, 224 African American and 264 East Asian SLE patients, of whom 606 had LN (48.7%). In genome-wide gene-based and candidate SNP analyses, we found distinct genes, pathways and established risk SNPs associated with LN for each ethnic group. Gene-based analyses showed significant associations between variation in ZNF546 (p = 1.0E-06), TRIM15 (p = 1.0E-06), and TRIMI0 (p = 1.0E-06) and LN among South Europeans, and TTC34 (p = 8.0E-06) was significantly associated with LN among Hispanics. The SNP rs8091180 in NFATC1 was associated with LN (OR 1.43, p = 3.3E-04) in the candidate SNP meta-analysis with the highest OR among African-Americans (OR 2.17, p = 0.0035).Distinct genetic factors are associated with the risk of LN in SLE patients of different ethnicities. CKD risk alleles may play a role in the development of LN in addition to SLE-associated risk variants. These findings may further explain the clinical heterogeneity of LN risk and response to therapy observed between different ethnic groups.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

من المرجح أن يصاب الأمريكيون من أصل أفريقي وشرق آسيا واللاتينيون المصابون بالذئبة الحمامية الجهازية (SLE) بالتهاب الكلية الذئبة (LN) أكثر من مرضى الذئبة الحمراء من أصل أوروبي. مسببات هذا الاختلاف غير واضحة، وقد أجريت هذه الدراسة للتحقيق في كيفية تفسير المتغيرات الجينية لهذا التأثير. في هذه الدراسة المستعرضة، تم تنميط 1244 مريضًا بالذئبة الحمراء من مجموعات الحالات متعددة الأعراق لـ 817،810 تعدد أشكال النوكليوتيدات الأحادية (SNPs) عبر الجينوم. تم تقدير النسب الوراثي القاري باستخدام مزيج البرنامج. تم إجراء الاختبار الجيني وتحليل المسار داخل كل مجموعة عرقية وتحليله تلويًا عبر الأعراق. أجرينا أيضًا اختبارات ارتباط SNP للمرشحين مع SNPs التي تم تحديدها سابقًا كأليلات خطر لـ SLE و LN وأمراض الكلى المزمنة (CKD). تم إجراء اختبار الارتباط ونماذج الانحدار اللوجستي مع LN كنتيجة، مع تعديلها حسب الأسلاف القارية والجنس ومدة المرض والعمر. درسنا 255 من شمال أوروبا و 263 من جنوب أوروبا و 238 من أصل إسباني و 224 من الأمريكيين من أصل أفريقي و 264 من مرضى الذئبة الحمراء في شرق آسيا، منهم 606 لديهم LN (48.7 ٪). في تحليلات SNP الجينية والمرشحة على نطاق الجينوم، وجدنا جينات ومسارات ومخاطر SNPs مميزة مرتبطة بـ LN لكل مجموعة عرقية. أظهرت التحليلات الجينية ارتباطات كبيرة بين الاختلاف في ZNF546 (p = 1.0E-06)، TRIM15 (p = 1.0E-06)، و TRIMI0 (p = 1.0E-06) و LN بين الأوروبيين الجنوبيين، و TTC34 (p = 8.0E-06) ارتبط بشكل كبير بـ LN بين اللاتينيين. ارتبط SNP rs8091180 في NFATC1 بـ LN (أو 1.43، p = 3.3E-04) في التحليل التلوي لـ SNP المرشح مع أعلى أو بين الأمريكيين من أصل أفريقي (أو 2.17، p = 0.0035). ترتبط العوامل الوراثية المميزة بخطر LN في مرضى الذئبة الحمراء من أعراق مختلفة. قد تلعب أليلات مخاطر مرض الكلى المزمن دورًا في تطوير LN بالإضافة إلى متغيرات المخاطر المرتبطة بـ SLE. قد تفسر هذه النتائج بشكل أكبر عدم التجانس السريري لمخاطر LN والاستجابة للعلاج الملحوظ بين المجموعات العرقية المختلفة.

Translated Description (French)

Les Afro-Américains, les Asiatiques de l'Est et les Hispaniques atteints de lupus érythémateux disséminé (LED) sont plus susceptibles de développer une néphrite lupique (LN) que les patients atteints de LED d'origine européenne. L'étiologie de cette différence n'est pas claire, et cette étude a été entreprise pour étudier comment les variants génétiques pourraient expliquer cet effet. Dans cette étude transversale, 1244 patients atteints de LED provenant de collections de cas multiethniques ont été génotypés pour 817 810 polymorphismes mononucléotidiques (SNP) à travers le génome. L'ascendance génétique continentale a été estimée à l'aide du MÉLANGE du programme. Des tests basés sur les gènes et une analyse des voies ont été effectués au sein de chaque groupe ethnique et méta-analysés entre les ethnies. Nous avons également effectué des tests d'association de SNP candidats avec des SNP précédemment établis comme allèles de risque pour le LED, le LN et l'insuffisance rénale chronique (IRC). Les tests d'association et les modèles de régression logistique ont été effectués avec le LN comme résultat, ajusté en fonction des ascendances continentales, du sexe, de la durée de la maladie et de l'âge. Nous avons étudié 255 patients d'Europe du Nord, 263 d'Europe du Sud, 238 hispaniques, 224 afro-américains et 264 d'Asie de l'Est, dont 606 avaient un LN (48,7 %). Dans les analyses génomiques basées sur les gènes et les SNP candidats à l'échelle du génome, nous avons trouvé des gènes distincts, des voies et des SNP à risque établi associés à la LN pour chaque groupe ethnique. Les analyses génétiques ont montré des associations significatives entre la variation de ZNF546 (p = 1,0E-06), TRIM15 (p = 1,0E-06) et TRIMI0 (p = 1,0E-06) et LN chez les Européens du Sud, et TTC34 (p = 8,0E-06) était significativement associé à LN chez les Hispaniques. Le SNP rs8091180 dans NFATC1 a été associé au LN (OR 1,43, p = 3,3E-04) dans la méta-analyse du candidat SNP avec le OR le plus élevé chez les Afro-Américains (OR 2,17, p = 0,0035). Des facteurs génétiques distincts sont associés au risque de LN chez les patients atteints de LED de différentes ethnies. Les allèles de risque de MRC peuvent jouer un rôle dans le développement de la LN en plus des variantes de risque associées au LED. Ces résultats peuvent expliquer davantage l'hétérogénéité clinique du risque de LN et la réponse au traitement observée entre les différents groupes ethniques.

Translated Description (Spanish)

Los afroamericanos, los asiáticos orientales y los hispanos con lupus eritematoso sistémico (les) tienen más probabilidades de desarrollar nefritis lúpica (LN) que los pacientes con les de ascendencia europea. La etiología de esta diferencia no está clara, y este estudio se realizó para investigar cómo las variantes genéticas podrían explicar este efecto. En este estudio transversal, 1244 pacientes con les de colecciones de casos multiétnicos fueron genotipados para 817,810 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en todo el genoma. La ascendencia genética continental se estimó utilizando la MEZCLA del programa. Las pruebas basadas en genes y el análisis de vías se realizaron dentro de cada grupo étnico y se metaanalizaron en todas las etnias. También realizamos pruebas de asociación de SNP candidatos con SNP previamente establecidos como alelos de riesgo para les, LN y enfermedad renal crónica (ERC). Se realizaron pruebas de asociación y modelos de regresión logística con LN como resultado, ajustados por ascendencia continental, sexo, duración de la enfermedad y edad. Estudiamos 255 pacientes del norte de Europa, 263 del sur de Europa, 238 hispanos, 224 afroamericanos y 264 de Asia oriental con les, de los cuales 606 tenían LN (48,7%). En los análisis de SNP candidatos y basados en genes de todo el genoma, encontramos distintos genes, vías y SNP de riesgo establecidos asociados con LN para cada grupo étnico. Los análisis basados en genes mostraron asociaciones significativas entre la variación en ZNF546 (p = 1.0E-06), TRIM15 (p = 1.0E-06) y TRIMI0 (p = 1.0E-06) y LN entre los europeos del sur, y TTC34 (p = 8.0E-06) se asoció significativamente con LN entre los hispanos. El SNP rs8091180 en NFATC1 se asoció con LN (OR 1,43, p = 3,3E-04) en el metaanálisis de SNP candidato con el OR más alto entre los afroamericanos (OR 2,17, p = 0,0035). Los factores genéticos distintos se asocian con el riesgo de LN en pacientes con les de diferentes etnias. Los alelos de riesgo de ERC pueden desempeñar un papel en el desarrollo de LN además de las variantes de riesgo asociadas al les. Estos hallazgos pueden explicar aún más la heterogeneidad clínica del riesgo de LN y la respuesta a la terapia observada entre los diferentes grupos étnicos.

Files

journal.pone.0199003&type=printable.pdf

Files (2.3 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:af7d1c9d305b8fd451f462c10e9626ab
2.3 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
المساهمات الوراثية لالتهاب الكلية الذئبي في مجموعة متعددة الأعراق من مرضى الذئبة الحمامية الجهازية
Translated title (French)
Contributions génétiques à la néphrite lupique dans une cohorte multiethnique de patients atteints de lupus érythémateux systémique
Translated title (Spanish)
Contribuciones genéticas a la nefritis lúpica en una cohorte multiétnica de pacientes con lupus eritematoso sistémico

Identifiers

Other
https://openalex.org/W2810268000
DOI
10.1371/journal.pone.0199003

Is supplement to
https://openalex.org/W4296794555 (Other)
https://openalex.org/W4214900737 (Other)
https://openalex.org/W3198464064 (Other)
https://openalex.org/W3132297604 (Other)
https://openalex.org/W2157424635 (Other)
https://openalex.org/W2148808569 (Other)
https://openalex.org/W2132299336 (Other)
https://openalex.org/W1987313132 (Other)
https://openalex.org/W1601337698 (Other)
https://openalex.org/W1587862541 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Mexico

References

  • https://openalex.org/W1765667024
  • https://openalex.org/W177761326
  • https://openalex.org/W1835582498
  • https://openalex.org/W1972063433
  • https://openalex.org/W1972604273
  • https://openalex.org/W1984636340
  • https://openalex.org/W1993116843
  • https://openalex.org/W1994847822
  • https://openalex.org/W1997562981
  • https://openalex.org/W1998844083
  • https://openalex.org/W2008950184
  • https://openalex.org/W2021657063
  • https://openalex.org/W2042433654
  • https://openalex.org/W2047031218
  • https://openalex.org/W2050898114
  • https://openalex.org/W2054011756
  • https://openalex.org/W2098661610
  • https://openalex.org/W2099085143
  • https://openalex.org/W2102714321
  • https://openalex.org/W2107121611
  • https://openalex.org/W2108049638
  • https://openalex.org/W2119279196
  • https://openalex.org/W2119444539
  • https://openalex.org/W2149121308
  • https://openalex.org/W2168637548
  • https://openalex.org/W2214694678
  • https://openalex.org/W2238610105
  • https://openalex.org/W2466489190
  • https://openalex.org/W2474656875
  • https://openalex.org/W2486559230
  • https://openalex.org/W2510973425
  • https://openalex.org/W2514105479
  • https://openalex.org/W2531249169
  • https://openalex.org/W2556247569
  • https://openalex.org/W2571676489
  • https://openalex.org/W2573216293
  • https://openalex.org/W2588090893
  • https://openalex.org/W2588367360
  • https://openalex.org/W2744015406
  • https://openalex.org/W2753248121
  • https://openalex.org/W4236374328