Published November 17, 2021
| Version v1
Publication
Open
Inhibition of Hyperprogressive Cancer Disease Induced by Immune-Checkpoint Blockade Upon Co-Treatment with Meta-Tyrosine and p38 Pathway Inhibitor.
Creators
- 1. Academia Nacional de Medicina
- 2. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
Description
Abstract Background Although immune-checkpoint inhibitors (ICI) are overall promissory for cancer treatment, they entail, in some cases, an undesired side-effect called hyperprogressive-cancer disease (HPD) associated with acceleration of tumor growth and shortened survival. Methods To understand the mechanisms of HPD we assayed the ICI therapy on two murine tumors widely different regarding immunogenicity and, subsequently, on models of local recurrences and metastases of these tumors. To potentiate the immune response (IR), we combined ICI with meta-tyrosine - that counteracts immune-suppressive signals - and a selective inhibitor of p38 pathway that proved to counteract the phenomenon of tumor-immunostimulation. Results ICI were therapeutically effective against both tumor models (proportionally to their immunogenicity) but only when they faced incipient tumors. In contrast, ICI produced acceleration of large and residual tumors. The combined treatment strongly inhibited the growth of large tumors and it managed to cure 80% of mice with local recurrences and 60% of mice bearing residual metastases. Conclusions Tumor enhancement was paradoxically correlated to a weak increase of the antitumor IR suggesting that a weak IR – different from a strong tumor-inhibitory one - may produce stimulation of tumor growth, mimicking the HPD observed in some clinical settings.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
نبذة مختصرة على الرغم من أن مثبطات نقطة الفحص المناعية (ICI) هي إذن عام لعلاج السرطان، إلا أنها تستلزم، في بعض الحالات، تأثيرًا جانبيًا غير مرغوب فيه يسمى مرض السرطان المفرط التقدم (HPD) المرتبط بتسارع نمو الورم وتقصير مدة البقاء على قيد الحياة. طرق لفهم آليات HPD، قمنا بفحص علاج ICI على اثنين من أورام الفئران المختلفة على نطاق واسع فيما يتعلق بالتوليد المناعي، وبعد ذلك، على نماذج التكرار الموضعي والانبثاث لهذه الأورام. لتحفيز الاستجابة المناعية (IR)، قمنا بدمج ICI مع meta - tyrosine - الذي يقاوم الإشارات المثبطة للمناعة - ومثبط انتقائي لمسار p38 الذي أثبت أنه يقاوم ظاهرة التحفيز المناعي للورم. كانت النتائج ICI فعالة علاجيًا ضد كلا نموذجي الورم (بشكل متناسب مع التوليد المناعي) ولكن فقط عندما واجهوا أورامًا أولية. في المقابل، أنتجت ICI تسارع الأورام الكبيرة والمتبقية. أدى العلاج المشترك إلى تثبيط نمو الأورام الكبيرة بقوة وتمكن من علاج 80 ٪ من الفئران ذات التكرارات المحلية و 60 ٪ من الفئران التي تحمل النقائل المتبقية. الاستنتاجات ارتبط تعزيز الورم بشكل متناقض بزيادة ضعيفة في الأشعة تحت الحمراء المضادة للورم مما يشير إلى أن الأشعة تحت الحمراء الضعيفة – التي تختلف عن الأشعة تحت الحمراء القوية المثبطة للورم - قد تنتج تحفيزًا لنمو الورم، مما يحاكي ضغط الدم المرتفع الملحوظ في بعض الإعدادات السريرية.Translated Description (French)
Résumé Contexte Bien que les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire (ici) soient généralement prometteurs pour le traitement du cancer, ils entraînent, dans certains cas, un effet secondaire indésirable appelé maladie hyperprogressive du cancer (HPD) associée à une accélération de la croissance tumorale et à une survie raccourcie. Méthodes Pour comprendre les mécanismes de la HPD, nous avons dosé la thérapie ici sur deux tumeurs murines très différentes en termes d'immunogénicité et, par la suite, sur des modèles de récidives locales et de métastases de ces tumeurs. Pour potentialiser la réponse immunitaire (RI), nous avons combiné ici avec la méta-tyrosine - qui contrecarre les signaux immunosuppresseurs - et un inhibiteur sélectif de la voie p38 qui s'est avéré contrecarrer le phénomène d'immunostimulation tumorale. Les résultats ici étaient thérapeutiquement efficaces contre les deux modèles tumoraux (proportionnellement à leur immunogénicité), mais seulement lorsqu'ils étaient confrontés à des tumeurs naissantes. En revanche, ici a produit une accélération des tumeurs volumineuses et résiduelles. Le traitement combiné a fortement inhibé la croissance de grosses tumeurs et a réussi à guérir 80 % des souris présentant des récidives locales et 60 % des souris porteuses de métastases résiduelles. Conclusions L'amélioration tumorale était paradoxalement corrélée à une faible augmentation de l'IR antitumorale, ce qui suggère qu'un IR faible – différent d'un IR fortement inhibiteur de tumeur - peut produire une stimulation de la croissance tumorale, imitant l'HPD observée dans certains contextes cliniques.Translated Description (Spanish)
Antecedentes abstractos Aunque los inhibidores del punto de control inmunitario (ICI) son prometedores en general para el tratamiento del cáncer, conllevan, en algunos casos, un efecto secundario no deseado llamado enfermedad hiperprogresiva del cáncer (HPD) asociada con la aceleración del crecimiento tumoral y la supervivencia acortada. Métodos Para comprender los mecanismos de la HPD, analizamos la terapia ICI en dos tumores murinos muy diferentes con respecto a la inmunogenicidad y, posteriormente, en modelos de recurrencias locales y metástasis de estos tumores. Para potenciar la respuesta inmune (RI), combinamos ICI con meta-tirosina, que contrarresta las señales inmunosupresoras, y un inhibidor selectivo de la vía p38 que demostró contrarrestar el fenómeno de la inmunoestimulación tumoral. Resultados ICI fueron terapéuticamente eficaces contra ambos modelos tumorales (proporcionalmente a su inmunogenicidad) pero solo cuando se enfrentaron a tumores incipientes. Por el contrario, ICI produjo aceleración de tumores grandes y residuales. El tratamiento combinado inhibió fuertemente el crecimiento de tumores grandes y logró curar el 80% de los ratones con recurrencias locales y el 60% de los ratones con metástasis residuales. Conclusiones El realce tumoral se correlacionó paradójicamente con un aumento débil del IR antitumoral, lo que sugiere que un IR débil, diferente de uno inhibidor tumoral fuerte, puede producir la estimulación del crecimiento tumoral, imitando el HPD observado en algunos entornos clínicos.Files
latest.pdf.pdf
Files
(3.4 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:5f89f4ee1036d1479e7a81c7d93b36b3
|
3.4 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- تثبيط مرض السرطان مفرط التقدم الناجم عن الحصار المناعي عند العلاج المشترك مع ميتا تيروزين ومثبط مسار p38.
- Translated title (French)
- Inhibition of Hyperprogressive Cancer Disease Induced by Immune-Checkpoint Blockade Upon Co-Treatment with Meta-Tyrosine and p38 Pathway Inhibitor.
- Translated title (Spanish)
- Inhibición de la enfermedad cancerosa hiperprogresiva inducida por el bloqueo de puntos de control inmunitario tras el tratamiento conjunto con metatirosina e inhibidor de la vía p38.
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W3213620085
- DOI
- 10.21203/rs.3.rs-969535/v1
References
- https://openalex.org/W1525097199
- https://openalex.org/W1556952414
- https://openalex.org/W1571365882
- https://openalex.org/W1968746678
- https://openalex.org/W1991050872
- https://openalex.org/W1995061364
- https://openalex.org/W2007569844
- https://openalex.org/W2038268878
- https://openalex.org/W2039395562
- https://openalex.org/W2066671159
- https://openalex.org/W2066964346
- https://openalex.org/W2093915452
- https://openalex.org/W2113906692
- https://openalex.org/W2122420538
- https://openalex.org/W2145088924
- https://openalex.org/W2155313869
- https://openalex.org/W2162406958
- https://openalex.org/W2166676682
- https://openalex.org/W2520148131
- https://openalex.org/W2554618897
- https://openalex.org/W2561499686
- https://openalex.org/W2583925702
- https://openalex.org/W2601621622
- https://openalex.org/W2791496571
- https://openalex.org/W2793568853
- https://openalex.org/W2799838772
- https://openalex.org/W2891266481
- https://openalex.org/W2891951654
- https://openalex.org/W2898432308
- https://openalex.org/W2899879652
- https://openalex.org/W2912508355
- https://openalex.org/W2964607730
- https://openalex.org/W2981387575
- https://openalex.org/W3023373252
- https://openalex.org/W3109638148