Published January 7, 2019
| Version v1
Publication
Open
The histone methyltransferase DOT1L is required for proper DNA damage response, DNA repair, and modulates chemotherapy responsiveness
Creators
- 1. Universitätsmedizin Göttingen
- 2. Rama Devi Women's University
- 3. University of Augsburg
- 4. University of Göttingen
- 5. University Medical Center Hamburg-Eppendorf
- 6. Universität Hamburg
- 7. Cairo University
Description
Disruptor of telomeric silencing 1-like (DOT1L) is a non-SET domain containing methyltransferase known to catalyze mono-, di-, and tri-methylation of histone 3 on lysine 79 (H3K79me). DOT1L-mediated H3K79me has been implicated in chromatin-associated functions including gene transcription, heterochromatin formation, and DNA repair. Recent studies have uncovered a role for DOT1L in the initiation and progression of leukemia and other solid tumors. The development and availability of small molecule inhibitors of DOT1L may provide new and unique therapeutic options for certain types or subgroups of cancer. In this study, we examined the role of DOT1L in DNA double-strand break (DSB) response and repair by depleting DOT1L using siRNA or inhibiting its methyltransferase activity using small molecule inhibitors in colorectal cancer cells. Cells were treated with different agents to induce DNA damage in DOT1L-depleted or -inhibited cells and analyzed for DNA repair efficiency and survival. Further, rectal cancer patient samples were analyzed for H3K79me3 levels in order to determine whether it may serve as a potential marker for personalized therapy. Our results indicate that DOT1L is required for a proper DNA damage response following DNA double-strand breaks by regulating the phosphorylation of the variant histone H2AX (γH2AX) and repair via homologous recombination (HR). Importantly, we show that small molecule inhibitors of DOT1L combined with chemotherapeutic agents that are used to treat colorectal cancers show additive effects. Furthermore, examination of H3K79me3 levels in rectal cancer patients demonstrates that lower levels correlate with a poorer prognosis. In this study, we conclude that DOT1L plays an important role in an early DNA damage response and repair of DNA double-strand breaks via the HR pathway. Moreover, DOT1L inhibition leads to increased sensitivity to chemotherapeutic agents and PARP inhibition, which further highlights its potential clinical utility. Our results further suggest that H3K79me3 can be useful as a predictive and or prognostic marker for rectal cancer patients.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
تمزق إسكات التيلومير 1 -مثل (DOT1L) هو مجال غير SET يحتوي على ميثيل ترانسفيراز المعروف بتحفيز أحادي، ثنائي، وثلاثي ميثيل الهيستون 3 على اللايسين 79 (H3K79me). تورط H3K79me بوساطة DOT1L في الوظائف المرتبطة بالكروماتين بما في ذلك النسخ الجيني، وتشكيل الكروماتين غير المتجانس، وإصلاح الحمض النووي. كشفت الدراسات الحديثة عن دور DOT1L في بدء وتطور سرطان الدم والأورام الصلبة الأخرى. قد يوفر تطوير وتوافر مثبطات الجزيئات الصغيرة من DOT1L خيارات علاجية جديدة وفريدة لأنواع معينة أو مجموعات فرعية من السرطان. في هذه الدراسة، درسنا دور DOT1L في استجابة وإصلاح كسر الحمض النووي المزدوج (DSB) عن طريق استنفاد DOT1L باستخدام siRNA أو تثبيط نشاط ناقلة الميثيل باستخدام مثبطات الجزيئات الصغيرة في خلايا سرطان القولون والمستقيم. تمت معالجة الخلايا بعوامل مختلفة للحث على تلف الحمض النووي في الخلايا المستنفدة أو المثبطة DOT1L وتحليلها من أجل كفاءة إصلاح الحمض النووي والبقاء على قيد الحياة. علاوة على ذلك، تم تحليل عينات مرضى سرطان المستقيم لمستويات H3K79me3 من أجل تحديد ما إذا كان يمكن أن يكون بمثابة علامة محتملة للعلاج الشخصي. تشير نتائجنا إلى أن DOT1L مطلوب لاستجابة مناسبة لتلف الحمض النووي بعد فواصل الحمض النووي المزدوجة من خلال تنظيم فسفرة الهيستونات المتغيرة H2AX (γH2AX) والإصلاح عن طريق إعادة التركيب المتماثل (HR). الأهم من ذلك، نظهر أن مثبطات الجزيئات الصغيرة من DOT1L جنبًا إلى جنب مع عوامل العلاج الكيميائي التي تستخدم لعلاج سرطان القولون والمستقيم تظهر آثارًا مضافة. علاوة على ذلك، يوضح فحص مستويات H3K79me3 في مرضى سرطان المستقيم أن المستويات المنخفضة ترتبط بتشخيص أسوأ. في هذه الدراسة، نستنتج أن DOT1L يلعب دورًا مهمًا في الاستجابة المبكرة لتلف الحمض النووي وإصلاح فواصل الحمض النووي المزدوجة عبر مسار الموارد البشرية. علاوة على ذلك، يؤدي تثبيط DOT1L إلى زيادة الحساسية لعوامل العلاج الكيميائي وتثبيط PARP، مما يسلط الضوء على فائدته السريرية المحتملة. تشير نتائجنا كذلك إلى أن H3K79me3 يمكن أن يكون مفيدًا كعلامة تنبؤية أو تنبؤية لمرضى سرطان المستقيم.Translated Description (French)
Le perturbateur du silençage télomérique de type 1 (DOT1L) est un domaine non-SET contenant de la méthyltransférase connue pour catalyser la mono-, di- et tri-méthylation de l'histone 3 sur la lysine 79 (H3K79me). Le H3K79me à médiation DOT1L a été impliqué dans des fonctions associées à la chromatine, notamment la transcription génique, la formation d'hétérochromatine et la réparation de l'ADN. Des études récentes ont mis en évidence un rôle de DOT1L dans l'initiation et la progression de la leucémie et d'autres tumeurs solides. Le développement et la disponibilité de petites molécules inhibitrices de DOT1L peuvent fournir des options thérapeutiques nouvelles et uniques pour certains types ou sous-groupes de cancer. Dans cette étude, nous avons examiné le rôle de DOT1L dans la réponse et la réparation de la rupture double brin de l'ADN (DSB) en épuisant DOT1L à l'aide de siRNA ou en inhibant son activité méthyltransférase à l'aide d'inhibiteurs de petites molécules dans les cellules cancéreuses colorectales. Les cellules ont été traitées avec différents agents pour induire des dommages à l'ADN dans les cellules appauvries ou inhibées par DOT1L et analysées pour l'efficacité et la survie de la réparation de l'ADN. En outre, les échantillons de patients atteints de cancer du rectum ont été analysés pour déterminer les niveaux de H3K79me3 afin de déterminer s'il peut servir de marqueur potentiel pour la thérapie personnalisée. Nos résultats indiquent que DOT1L est nécessaire pour une réponse appropriée aux dommages de l'ADN suite à des cassures double brin de l'ADN en régulant la phosphorylation de l'histone variante H2AX (γH2AX) et la réparation par recombinaison homologue (HR). Fait important, nous montrons que les petites molécules inhibitrices de DOT1L associées à des agents chimiothérapeutiques utilisés pour traiter les cancers colorectaux présentent des effets additifs. De plus, l'examen des taux de H3K79me3 chez les patients atteints de cancer du rectum démontre que des taux plus faibles sont en corrélation avec un pronostic plus défavorable. Dans cette étude, nous concluons que DOT1L joue un rôle important dans une réponse précoce aux dommages de l'ADN et dans la réparation des cassures double brin de l'ADN via la voie HR. De plus, l'inhibition de DOT1L conduit à une sensibilité accrue aux agents chimiothérapeutiques et à l'inhibition de PARP, ce qui souligne davantage son utilité clinique potentielle. Nos résultats suggèrent en outre que H3K79me3 peut être utile comme marqueur prédictif et/ou pronostique pour les patients atteints de cancer du rectum.Translated Description (Spanish)
El disruptor del silenciamiento telomérico tipo 1 (DOT1L) es un dominio no SET que contiene metiltransferasa conocida por catalizar la mono, di y trimetilación de la histona 3 en la lisina 79 (H3K79me). La H3K79me mediada por DOT1L se ha implicado en las funciones asociadas a la cromatina, incluida la transcripción génica, la formación de heterocromatina y la reparación del ADN. Estudios recientes han descubierto un papel para DOT1L en el inicio y la progresión de la leucemia y otros tumores sólidos. El desarrollo y la disponibilidad de inhibidores de molécula pequeña de DOT1L pueden proporcionar opciones terapéuticas nuevas y únicas para ciertos tipos o subgrupos de cáncer. En este estudio, examinamos el papel de DOT1L en la respuesta y reparación de la ruptura bicatenaria del ADN (DSB) mediante el agotamiento de DOT1L utilizando ARNip o la inhibición de su actividad metiltransferasa utilizando inhibidores de moléculas pequeñas en células de cáncer colorrectal. Las células se trataron con diferentes agentes para inducir daño en el ADN en células con DOT1L agotado o inhibido y se analizaron para determinar la eficiencia y supervivencia de la reparación del ADN. Además, se analizaron muestras de pacientes con cáncer rectal para determinar los niveles de H3K79me3 con el fin de determinar si puede servir como un marcador potencial para la terapia personalizada. Nuestros resultados indican que DOT1L es necesario para una respuesta adecuada al daño del ADN después de las roturas de la doble cadena de ADN mediante la regulación de la fosforilación de la histona variante H2AX (γH2AX) y la reparación a través de la recombinación homóloga (HR). Es importante destacar que mostramos que los inhibidores de molécula pequeña de DOT1L combinados con agentes quimioterapéuticos que se utilizan para tratar los cánceres colorrectales muestran efectos aditivos. Además, el examen de los niveles de H3K79me3 en pacientes con cáncer de recto demuestra que los niveles más bajos se correlacionan con un peor pronóstico. En este estudio, concluimos que DOT1L desempeña un papel importante en una respuesta temprana al daño del ADN y en la reparación de las roturas de doble cadena del ADN a través de la vía HR. Además, la inhibición de DOT1L conduce a una mayor sensibilidad a los agentes quimioterapéuticos y a la inhibición de PARP, lo que destaca aún más su potencial utilidad clínica. Nuestros resultados sugieren además que H3K79me3 puede ser útil como marcador predictivo y/o pronóstico para pacientes con cáncer rectal.Files
s13148-018-0601-1.pdf
Files
(6.1 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:d6f32fd76fc14401c8b86c4bc155aa26
|
6.1 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- إن ناقلة ميثيل الهيستون DOT1L مطلوبة للاستجابة المناسبة لتلف الحمض النووي، وإصلاح الحمض النووي، وتعديل استجابة العلاج الكيميائي
- Translated title (French)
- L'histone méthyltransférase DOT1L est nécessaire pour une réponse appropriée aux dommages de l'ADN, la réparation de l'ADN et module la réactivité de la chimiothérapie
- Translated title (Spanish)
- La histona metiltransferasa DOT1L es necesaria para una respuesta adecuada al daño del ADN, la reparación del ADN y modula la capacidad de respuesta a la quimioterapia
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2912662745
- DOI
- 10.1186/s13148-018-0601-1
References
- https://openalex.org/W1500422623
- https://openalex.org/W1538419182
- https://openalex.org/W1934094702
- https://openalex.org/W1969503475
- https://openalex.org/W1976385056
- https://openalex.org/W1977729188
- https://openalex.org/W1979385111
- https://openalex.org/W1984046947
- https://openalex.org/W1997707847
- https://openalex.org/W2009007206
- https://openalex.org/W2033172828
- https://openalex.org/W2035638429
- https://openalex.org/W2064721421
- https://openalex.org/W2069918359
- https://openalex.org/W2072007776
- https://openalex.org/W2077892030
- https://openalex.org/W2091208410
- https://openalex.org/W2094498537
- https://openalex.org/W2094646262
- https://openalex.org/W2095692554
- https://openalex.org/W2100197820
- https://openalex.org/W2103233056
- https://openalex.org/W2104954848
- https://openalex.org/W2116860088
- https://openalex.org/W2122554512
- https://openalex.org/W2128447158
- https://openalex.org/W2130257910
- https://openalex.org/W2156465196
- https://openalex.org/W2235523093
- https://openalex.org/W2314927739
- https://openalex.org/W2511945448
- https://openalex.org/W2749716015
- https://openalex.org/W2784108659
- https://openalex.org/W2793212766
- https://openalex.org/W2802129476
- https://openalex.org/W2806904888