Published June 26, 2024
| Version v1
Publication
Elevated glycolytic metabolism of monocytes limits the generation of HIF1A-driven migratory dendritic cells in tuberculosis
Creators
- Mariano Maio1, 2, 3, 4, 5, 6
- Joaquina Barros1, 2, 3, 4, 5, 6
-
Marine Joly2, 3, 7, 8, 9
-
Zoï Vahlas2, 3, 7, 8, 9
- José Luis Marín Franco1, 2, 3
-
Melanie Genoula1, 2, 3
-
Sarah Monard2, 3, 7, 8, 9
-
María Belén Vecchione4, 5, 6
- Federico Fuentes1
- Virginia González Polo4, 5, 6
-
María Florencia Quiroga4, 5, 6
-
Mónica Vermeulen1
-
Thien‐Phong Vu Manh10, 11
-
Rafael J Argüello10, 11
-
Sandra Inwentarz12
- Rosa M. Musella12
- Lorena Ciallella12
- Pablo González Montaner12
-
Domingo Palmero12
- Geanncarlo Lugo Villarino2, 3, 7, 8, 9
-
Marı́a del Carmen Sasiain1, 2, 3
-
Olivier Neyrolles2, 3, 7, 8, 9
-
Christel Vérollet2, 3, 7, 8, 9
-
Luciana Balboa1, 2, 3, 4, 5, 6
- 1. Academia Nacional de Medicina
- 2. Associated Research (United States)
- 3. Centre National de la Recherche Scientifique
- 4. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida
- 5. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
- 6. University of Buenos Aires
- 7. Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale
- 8. Université de Toulouse
- 9. Université Toulouse III - Paul Sabatier
- 10. Centre d'Immunologie de Marseille-Luminy
- 11. Aix-Marseille Université
- 12. Hospital Muñiz
Description
During tuberculosis (TB), migration of dendritic cells (DCs) from the site of infection to the draining lymph nodes is known to be impaired, hindering the rapid development of protective T-cell-mediated immunity. However, the mechanisms involved in the delayed migration of DCs during TB are still poorly defined. Here, we found that infection of DCs with Mycobacterium tuberculosis (Mtb) triggers HIF1A-mediated aerobic glycolysis in a TLR2-dependent manner, and that this metabolic profile is essential for DC migration. In particular, the lactate dehydrogenase inhibitor oxamate and the HIF1A inhibitor PX-478 abrogated Mtb-induced DC migration in vitro to the lymphoid tissue-specific chemokine CCL21, and in vivo to lymph nodes in mice. Strikingly, we found that although monocytes from TB patients are inherently biased toward glycolysis metabolism, they differentiate into poorly glycolytic and poorly migratory DCs compared with healthy subjects. Taken together, these data suggest that because of their preexisting glycolytic state, circulating monocytes from TB patients are refractory to differentiation into migratory DCs, which may explain the delayed migration of these cells during the disease and opens avenues for host-directed therapies for TB.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
أثناء مرض السل (TB)، من المعروف أن هجرة الخلايا التغصنية (DCs) من موقع العدوى إلى العقد الليمفاوية المجففة ضعيفة، مما يعيق التطور السريع للمناعة الواقية بوساطة الخلايا التائية. ومع ذلك، لا تزال الآليات التي تنطوي عليها الهجرة المتأخرة للجهات المانحة أثناء السل غير محددة بشكل جيد. هنا، وجدنا أن عدوى DCs مع المتفطرة السلية (Mtb) تؤدي إلى تحلل السكر الهوائي بوساطة HIF1A بطريقة تعتمد على TLR2، وأن هذا الملف الأيضي ضروري لهجرة DC. على وجه الخصوص، ألغى مثبط نازعة هيدروجين اللاكتات ومثبط HIF1A PX -478 هجرة DC المستحثة بـ Mtb في المختبر إلى الكيموكين الخاص بالأنسجة الليمفاوية CCL21، وفي الجسم الحي إلى الغدد الليمفاوية في الفئران. ومن اللافت للنظر أننا وجدنا أنه على الرغم من أن الخلايا الأحادية من مرضى السل متحيزة بطبيعتها نحو استقلاب تحلل السكر، إلا أنها تتمايز إلى DCs ضعيفة التحلل والهجرة مقارنة بالمواضيع الصحية. تشير هذه البيانات مجتمعة إلى أنه بسبب حالة انحلال السكر الموجودة مسبقًا، فإن الخلايا الأحادية المنتشرة من مرضى السل تكون مقاومة للتمايز إلى DCs المهاجرة، مما قد يفسر الهجرة المتأخرة لهذه الخلايا أثناء المرض ويفتح طرقًا للعلاجات الموجهة للمضيف للسل.Translated Description (French)
Au cours de la tuberculose (TB), la migration des cellules dendritiques (CD) du site d'infection vers les ganglions lymphatiques drainants est connue pour être altérée, entravant le développement rapide de l'immunité protectrice médiée par les lymphocytes T. Cependant, les mécanismes impliqués dans la migration retardée des DC au cours de la tuberculose sont encore mal définis. Ici, nous avons constaté que l'infection des DC par Mycobacterium tuberculosis (Mtb) déclenche une glycolyse aérobie médiée par HIF1A d'une manière dépendante de TLR2, et que ce profil métabolique est essentiel pour la migration des DC. En particulier, l'oxamate inhibiteur de la lactate déshydrogénase et l'inhibiteur de HIF1A PX-478 ont annulé la migration DC induite par Mtb in vitro vers la chimiokine CCL21 spécifique du tissu lymphoïde et in vivo vers les ganglions lymphatiques chez la souris. De manière frappante, nous avons constaté que, bien que les monocytes des patients tuberculeux soient intrinsèquement biaisés en faveur du métabolisme de la glycolyse, ils se différencient en DC faiblement glycolytiques et faiblement migrateurs par rapport aux sujets sains. Prises ensemble, ces données suggèrent qu'en raison de leur état glycolytique préexistant, les monocytes circulants des patients tuberculeux sont réfractaires à la différenciation en DC migratoires, ce qui peut expliquer la migration retardée de ces cellules au cours de la maladie et ouvre la voie à des thérapies dirigées par l'hôte pour la tuberculose.Translated Description (Spanish)
Durante la tuberculosis (TB), se sabe que la migración de las células dendríticas (CD) desde el sitio de la infección a los ganglios linfáticos de drenaje se ve afectada, lo que dificulta el rápido desarrollo de la inmunidad protectora mediada por células T. Sin embargo, los mecanismos implicados en el retraso de la migración de los DC durante la TB aún están mal definidos. Aquí, encontramos que la infección de DC con Mycobacterium tuberculosis (Mtb) desencadena la glucólisis aeróbica mediada por HIF1A de una manera dependiente de TLR2, y que este perfil metabólico es esencial para la migración de DC. En particular, el inhibidor de lactato deshidrogenasa oxamato y el inhibidor de HIF1A PX-478 anularon la migración de DC inducida por Mtb in vitro a la quimiocina específica de tejido linfoide CCL21, e in vivo a los ganglios linfáticos en ratones. Sorprendentemente, encontramos que aunque los monocitos de los pacientes con TB están inherentemente sesgados hacia el metabolismo de la glucólisis, se diferencian en DC poco glucolíticas y poco migratorias en comparación con los sujetos sanos. En conjunto, estos datos sugieren que, debido a su estado glucolítico preexistente, los monocitos circulantes de los pacientes con TB son refractarios a la diferenciación en DC migratorias, lo que puede explicar el retraso en la migración de estas células durante la enfermedad y abre vías para terapias dirigidas al huésped para la TB.Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- ارتفاع استقلاب تحلل السكر في الخلايا الأحادية يحد من توليد الخلايا التغصنية المهاجرة التي يحركها HIF1A في مرض السل
- Translated title (French)
- Un métabolisme glycolytique élevé des monocytes limite la génération de cellules dendritiques migratoires dirigées par HIF1A dans la tuberculose
- Translated title (Spanish)
- El metabolismo glucolítico elevado de los monocitos limita la generación de células dendríticas migratorias impulsadas por HIF1A en la tuberculosis
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4400040269
- DOI
- 10.7554/elife.89319.4
References
- https://openalex.org/W1509641772
- https://openalex.org/W1737197125
- https://openalex.org/W1965859404
- https://openalex.org/W1984378291
- https://openalex.org/W1984902805
- https://openalex.org/W1985396486
- https://openalex.org/W1997698603
- https://openalex.org/W2000323986
- https://openalex.org/W2008152503
- https://openalex.org/W2014679097
- https://openalex.org/W2019335338
- https://openalex.org/W2023286233
- https://openalex.org/W2023650245
- https://openalex.org/W2033556029
- https://openalex.org/W2049197565
- https://openalex.org/W2054828149
- https://openalex.org/W2055224823
- https://openalex.org/W2055620105
- https://openalex.org/W2066455821
- https://openalex.org/W2078978659
- https://openalex.org/W2087724831
- https://openalex.org/W2100219680
- https://openalex.org/W2100872199
- https://openalex.org/W2110780489
- https://openalex.org/W2113747277
- https://openalex.org/W2121499583
- https://openalex.org/W2123093300
- https://openalex.org/W2127096730
- https://openalex.org/W2132997203
- https://openalex.org/W2135375332
- https://openalex.org/W2139484686
- https://openalex.org/W2144670533
- https://openalex.org/W2147896853
- https://openalex.org/W2149057253
- https://openalex.org/W2155444336
- https://openalex.org/W2155859877
- https://openalex.org/W2159691559
- https://openalex.org/W2163416759
- https://openalex.org/W2169390260
- https://openalex.org/W2238223930
- https://openalex.org/W2240125061
- https://openalex.org/W2317451352
- https://openalex.org/W2403473377
- https://openalex.org/W2466506854
- https://openalex.org/W2566211375
- https://openalex.org/W2619729916
- https://openalex.org/W2624925826
- https://openalex.org/W2769148407
- https://openalex.org/W2784170705
- https://openalex.org/W2784475633
- https://openalex.org/W2791059326
- https://openalex.org/W2800669258
- https://openalex.org/W2805943697
- https://openalex.org/W2808730110
- https://openalex.org/W2834181619
- https://openalex.org/W2899114060
- https://openalex.org/W2900481172
- https://openalex.org/W2915534090
- https://openalex.org/W2942352281
- https://openalex.org/W2980506717
- https://openalex.org/W2980623263
- https://openalex.org/W2999345237
- https://openalex.org/W3006010054
- https://openalex.org/W3020784145
- https://openalex.org/W3080403357
- https://openalex.org/W3108924494
- https://openalex.org/W3116705310
- https://openalex.org/W3183652035
- https://openalex.org/W3186513334
- https://openalex.org/W3195667519
- https://openalex.org/W4280581248
- https://openalex.org/W4287308120
- https://openalex.org/W4294316904
- https://openalex.org/W4315648934