Published January 18, 2018
| Version v1
Publication
Open
AMP-activated protein kinase agonist N6-(3-hydroxyphenyl)adenosine protects against fulminant hepatitis by suppressing inflammation and apoptosis
- 1. Institute of Food Science and Technology
- 2. Chinese Academy of Agricultural Sciences
- 3. Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College
- 4. Tarim University
Description
Both AMP-activated protein kinase (AMPK) agonist and inhibitor have been reported to protect against fulminant hepatitis, implying that AMPK may play a complicated role in the development of fulminant hepatitis. In this study, we exploited whether the novel AMPK agonist N6-(3-hydroxyphenyl)adenosine (named as M1) exerted protective effects on fulminant hepatitis and whether its beneficial effects were AMPK-dependent. Results showed that intraperitoneal injection of M1 improved liver function, ameliorated liver injury and finally raised the survival rate in D-galactosamine/lipopolysaccharide (GalN/LPS)-treated mice. These beneficial effects of M1 may attribute to the suppression of pro-inflammatory cytokines production and the prevention of hepatocyte apoptosis. Furthermore, M1 pretreatment mitigated LPS-stimulated TLR4 expression and NFκB activation in murine peritoneal macrophages and prevented actinomycin D (Act D)/tumor necrosis factor α (TNFα)-induced apoptosis by promoting protective autophagy in primary hepatocytes. Additionally, M1-induced AMPK activation was responsible both for its anti-inflammatory action in macrophages and for its anti-apoptotic action in hepatocytes. To our surprise, compared with the control AMPKα1lox/lox/AMPKα2lox/lox mice, liver-specific AMPKα1 knockout (AMPKα1LS-/-) mice were more sensitive to GalN/LPS administration but not AMPKα2LS-/-mice, and the beneficial effects of M1 on acute liver failure and the production of pro-inflammatory factors were dampened in AMPKα1LS-/- mice. Therefore, our study may prove that M1 could be a promising therapeutic agent for fulminant hepatitis, and targeting AMPK may be useful therapeutically in the control of LPS-induced hepatotoxicity.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
تم الإبلاغ عن كل من ناهض ومثبط البروتين كيناز المنشط AMP (AMPK) للحماية من التهاب الكبد الخاطفي، مما يعني أن AMPK قد يلعب دورًا معقدًا في تطور التهاب الكبد الخاطفي. في هذه الدراسة، استغلنا ما إذا كان ناهض AMPK الجديد N6 - (3 -هيدروكسي فينيل)الأدينوزين (المسمى M1) يمارس تأثيرات وقائية على التهاب الكبد الحاد وما إذا كانت آثاره المفيدة تعتمد على AMPK. أظهرت النتائج أن الحقن داخل الصفاق لـ M1 يحسن وظائف الكبد، ويحسن إصابة الكبد ويرفع أخيرًا معدل البقاء على قيد الحياة في الفئران المعالجة بـ D - galactosamine/lipopolaccharide (GalN/LPS). قد تعزى هذه الآثار المفيدة لـ M1 إلى قمع إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات والوقاية من موت الخلايا المبرمج للكبد. علاوة على ذلك، خففت المعالجة المسبقة M1 من تعبير TLR4 المحفز بـ LPS وتنشيط NFκB في البلاعم البريتونية الفئران ومنع موت الخلايا المبرمج الناجم عن الأكتينومايسين D (ACT D)/عامل نخر الورم α (TNFα) من خلال تعزيز الالتهام الذاتي الوقائي في خلايا الكبد الأولية. بالإضافة إلى ذلك، كان تنشيط AMPK المستحث بـ M1 مسؤولاً عن كل من تأثيره المضاد للالتهابات في البلاعم وعن تأثيره المضاد للاستماتة في الخلايا الكبدية. ولدهشتنا، مقارنة بفئران AMPKα 1 lox/lox/AMPKα 2lox/lox، كانت فئران AMPKα 1 بالضربة القاضية الخاصة بالكبد (AMPKα 1LS -/-) أكثر حساسية لإدارة GalN/LPS ولكن ليس AMPKα 2LS -/- الفئران، والآثار المفيدة لـ M 1 على فشل الكبد الحاد وإنتاج العوامل المؤيدة للالتهابات كانت مخففة في الفئران AMPKα 1LS /-/- الفئران. لذلك، قد تثبت دراستنا أن M1 يمكن أن يكون عاملًا علاجيًا واعدًا لالتهاب الكبد الخانق، وقد يكون استهداف AMPK مفيدًا علاجيًا في السيطرة على التسمم الكبدي الناجم عن LPS.Translated Description (French)
Il a été rapporté que l'agoniste et l'inhibiteur de la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK) protègent contre l'hépatite fulminante, ce qui implique que l'AMPK peut jouer un rôle compliqué dans le développement de l'hépatite fulminante. Dans cette étude, nous avons exploité si le nouvel agoniste de l'AMPK, la N6-(3-hydroxyphényl)adénosine (appelée M1) exerçait des effets protecteurs sur l'hépatite fulminante et si ses effets bénéfiques étaient dépendants de l'AMPK. Les résultats ont montré que l'injection intrapéritonéale de M1 améliorait la fonction hépatique, améliorait les lésions hépatiques et augmentait finalement le taux de survie chez les souris traitées par D-galactosamine/lipopolysaccharide (GalN/LPS). Ces effets bénéfiques de M1 peuvent être attribués à la suppression de la production de cytokines pro-inflammatoires et à la prévention de l'apoptose des hépatocytes. En outre, le prétraitement M1 a atténué l'expression de TLR4 stimulée par le LPS et l'activation de NFκB dans les macrophages péritonéaux murins et a empêché l'apoptose induite par l'actinomycine D (Act D)/le facteur de nécrose tumorale α (TNFα) en favorisant l'autophagie protectrice dans les hépatocytes primaires. De plus, l'activation de l'AMPK induite par M1 était responsable à la fois de son action anti-inflammatoire dans les macrophages et de son action anti-apoptotique dans les hépatocytes. À notre grande surprise, par rapport aux souris témoins AMPKα1lox/lox/AMPKα2lox/lox, les souris knockout AMPKα1 spécifiques du foie (AMPKα1LS-/-) étaient plus sensibles à l'administration de GalN/LPS mais pas aux souris AMPKα2LS-/-, et les effets bénéfiques de M1 sur l'insuffisance hépatique aiguë et la production de facteurs pro-inflammatoires ont été atténués chez les souris AMPKα1LS-/-. Par conséquent, notre étude peut prouver que M1 pourrait être un agent thérapeutique prometteur pour l'hépatite fulminante, et le ciblage de l'AMPK peut être utile thérapeutiquement dans le contrôle de l'hépatotoxicité induite par le LPS.Translated Description (Spanish)
Se ha informado que tanto el agonista como el inhibidor de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) protegen contra la hepatitis fulminante, lo que implica que la AMPK puede desempeñar un papel complicado en el desarrollo de la hepatitis fulminante. En este estudio, explotamos si el nuevo agonista de AMPK N6-(3-hidroxifenil)adenosina (denominado M1) ejercía efectos protectores sobre la hepatitis fulminante y si sus efectos beneficiosos eran dependientes de AMPK. Los resultados mostraron que la inyección intraperitoneal de M1 mejoró la función hepática, mejoró la lesión hepática y finalmente aumentó la tasa de supervivencia en ratones tratados con D-galactosamina/lipopolisacárido (GalN/LPS). Estos efectos beneficiosos de M1 pueden atribuirse a la supresión de la producción de citocinas proinflamatorias y a la prevención de la apoptosis de hepatocitos. Además, el pretratamiento con M1 mitigó la expresión de TLR4 estimulada por LPS y la activación de NFκB en macrófagos peritoneales murinos y previno la apoptosis inducida por actinomicina D (Act D)/factor de necrosis tumoral α (TNFα) al promover la autofagia protectora en hepatocitos primarios. Además, la activación de AMPK inducida por M1 fue responsable tanto de su acción antiinflamatoria en los macrófagos como de su acción antiapoptótica en los hepatocitos. Para nuestra sorpresa, en comparación con los ratones AMPKα1lox/lox/AMPKα2lox/lox de control, los ratones knockout AMPKα1 específicos del hígado (AMPKα1LS-/-) fueron más sensibles a la administración de GalN/LPS pero no a los ratones AMPKα2LS-/-, y los efectos beneficiosos de M1 sobre la insuficiencia hepática aguda y la producción de factores proinflamatorios se amortiguaron en los ratones AMPKα1LS-/-. Por lo tanto, nuestro estudio puede demostrar que M1 podría ser un agente terapéutico prometedor para la hepatitis fulminante, y dirigirse a AMPK puede ser útil terapéuticamente en el control de la hepatotoxicidad inducida por LPS.Files
s41419-017-0118-0.pdf.pdf
Files
(3.8 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:27f4cb94c6e116581b78f95a3197f542
|
3.8 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- ناهض البروتين كيناز المنشط AMP N6 -(3 -هيدروكسي فينيل)الأدينوزين يحمي من التهاب الكبد الخانق عن طريق قمع الالتهاب وموت الخلايا المبرمج
- Translated title (French)
- L'agoniste de la protéine kinase activée par l'AMP, la N6-(3-hydroxyphényl)adénosine, protège contre l'hépatite fulminante en supprimant l'inflammation et l'apoptose
- Translated title (Spanish)
- El agonista de la proteína quinasa activada por AMP N6-(3-hidroxifenil)adenosina protege contra la hepatitis fulminante al suprimir la inflamación y la apoptosis
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2788625980
- DOI
- 10.1038/s41419-017-0118-0
References
- https://openalex.org/W1056064265
- https://openalex.org/W1164828748
- https://openalex.org/W1972499532
- https://openalex.org/W1977252354
- https://openalex.org/W1984606510
- https://openalex.org/W2001566604
- https://openalex.org/W2031202094
- https://openalex.org/W2042433863
- https://openalex.org/W2052347239
- https://openalex.org/W2059983531
- https://openalex.org/W2061030289
- https://openalex.org/W2063045166
- https://openalex.org/W2065192517
- https://openalex.org/W2066488891
- https://openalex.org/W2068463363
- https://openalex.org/W2070493087
- https://openalex.org/W2073820873
- https://openalex.org/W2078888479
- https://openalex.org/W2079859451
- https://openalex.org/W2081151264
- https://openalex.org/W2081414474
- https://openalex.org/W2120501245
- https://openalex.org/W2129224427
- https://openalex.org/W2131261387
- https://openalex.org/W2135545832
- https://openalex.org/W2136789586
- https://openalex.org/W2142225943
- https://openalex.org/W2146887271
- https://openalex.org/W2153770500
- https://openalex.org/W2163623105
- https://openalex.org/W2325672943
- https://openalex.org/W2401001676
- https://openalex.org/W2402580193
- https://openalex.org/W2414072472
- https://openalex.org/W2435586946
- https://openalex.org/W2520332030
- https://openalex.org/W2531761919
- https://openalex.org/W2564163050
- https://openalex.org/W2591649757
- https://openalex.org/W2594247592
- https://openalex.org/W2600722830
- https://openalex.org/W2617993416