Published March 1, 2020
| Version v1
Publication
Open
Sirtuin 1 reduces hyaluronan synthase 2 expression by inhibiting nuclear translocation of NF-κB and expression of the long-noncoding RNA HAS2–AS1
Creators
- 1. University of Insubria
- 2. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
- 3. National University of Northwestern Buenos Aires
- 4. Cleveland Clinic Lerner College of Medicine
Description
Hyaluronan (HA) is one of the most prevalent glycosaminoglycans of the vascular extracellular matrix (ECM). Abnormal HA accumulation within blood vessel walls is associated with tissue inflammation and is prominent in most vascular pathological conditions such as atherosclerosis and restenosis. Hyaluronan synthase 2 (HAS2) is the main hyaluronan synthase enzyme involved in HA synthesis and uses cytosolic UDP-glucuronic acid and UDP-GlcNAc as substrates. The synthesis of UDP-glucuronic acid can alter the NAD+/NADH ratio via the enzyme UDP-glucose dehydrogenase, which oxidizes the alcohol group at C6 to the COO− group. Here, we show that HAS2 expression can be modulated by sirtuin 1 (SIRT1), the master metabolic sensor of the cell, belonging to the class of NAD+-dependent deacetylases. Our results revealed the following. 1) Treatments of human aortic smooth muscle cells (AoSMCs) with SIRT1 activators (SRT1720 and resveratrol) inhibit both HAS2 expression and accumulation of pericellular HA coats. 2) Tumor necrosis factor α (TNFα) induced HA-mediated monocyte adhesion and AoSMC migration, whereas SIRT1 activation prevented immune cell recruitment and cell motility by reducing the expression levels of the receptor for HA-mediated motility, RHAMM, and the HA-binding protein TNF-stimulated gene 6 protein (TSG6). 3) SIRT1 activation prevented nuclear translocation of NF-κB (p65), which, in turn, reduced the levels of HAS2–AS1, a long-noncoding RNA that epigenetically controls HAS2 mRNA expression. In conclusion, we demonstrate that both HAS2 expression and HA accumulation by AoSMCs are down-regulated by the metabolic sensor SIRT1. Hyaluronan (HA) is one of the most prevalent glycosaminoglycans of the vascular extracellular matrix (ECM). Abnormal HA accumulation within blood vessel walls is associated with tissue inflammation and is prominent in most vascular pathological conditions such as atherosclerosis and restenosis. Hyaluronan synthase 2 (HAS2) is the main hyaluronan synthase enzyme involved in HA synthesis and uses cytosolic UDP-glucuronic acid and UDP-GlcNAc as substrates. The synthesis of UDP-glucuronic acid can alter the NAD+/NADH ratio via the enzyme UDP-glucose dehydrogenase, which oxidizes the alcohol group at C6 to the COO− group. Here, we show that HAS2 expression can be modulated by sirtuin 1 (SIRT1), the master metabolic sensor of the cell, belonging to the class of NAD+-dependent deacetylases. Our results revealed the following. 1) Treatments of human aortic smooth muscle cells (AoSMCs) with SIRT1 activators (SRT1720 and resveratrol) inhibit both HAS2 expression and accumulation of pericellular HA coats. 2) Tumor necrosis factor α (TNFα) induced HA-mediated monocyte adhesion and AoSMC migration, whereas SIRT1 activation prevented immune cell recruitment and cell motility by reducing the expression levels of the receptor for HA-mediated motility, RHAMM, and the HA-binding protein TNF-stimulated gene 6 protein (TSG6). 3) SIRT1 activation prevented nuclear translocation of NF-κB (p65), which, in turn, reduced the levels of HAS2–AS1, a long-noncoding RNA that epigenetically controls HAS2 mRNA expression. In conclusion, we demonstrate that both HAS2 expression and HA accumulation by AoSMCs are down-regulated by the metabolic sensor SIRT1.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
الهيالورونان (HA) هو أحد أكثر الجليكوزامينوجليكانات انتشارًا في المصفوفة الوعائية خارج الخلية (ECM). يرتبط تراكم حمض الهيالورونيك غير الطبيعي داخل جدران الأوعية الدموية بالتهاب الأنسجة وهو بارز في معظم الحالات المرضية الوعائية مثل تصلب الشرايين وإعادة التضيق. Hyaluronan synthase 2 (HAS2) هو إنزيم Hyaluronan synthase الرئيسي المشارك في تخليق HA ويستخدم حمض UDP - glucuronic الخلوي و UDP - GlcNAc كركائز. يمكن أن يؤدي تخليق حمض UDP - glucuronic إلى تغيير نسبة NAD +/NADH عبر إنزيم UDP - glucose dehydrogenase، الذي يؤكسد مجموعة الكحول عند C6 إلى مجموعة COO−. هنا، نوضح أنه يمكن تعديل تعبير HAS2 بواسطة sirtuin 1 (SIRT1)، المستشعر الأيضي الرئيسي للخلية، الذي ينتمي إلى فئة deacetylases المعتمدة على NAD +. وكشفت نتائجنا ما يلي. 1) علاجات خلايا العضلات الملساء الأبهرية البشرية (AoSMCs) مع منشطات SIRT1 (SRT1720 وريسفيراترول) تمنع كل من تعبير HAS2 وتراكم طبقات HA المحيطة بالخلايا. 2) أدى عامل نخر الورم α (TNFα) إلى التصاق أحادي الخلية بوساطة HA وهجرة AoSMC، في حين أن تنشيط SIRT1 منع تجنيد الخلايا المناعية وحركة الخلايا عن طريق تقليل مستويات التعبير عن مستقبلات الحركة بوساطة HA، RHAMM، وبروتين TNF الذي يحفز الجين 6 المرتبط بـ HA (TSG6). 3) منع تنشيط SIRT1 النقل النووي لـ NF - κB (p65)، والذي بدوره قلل من مستويات HAS2 - AS1، وهو RNA طويل غير مشفر يتحكم جينيا في تعبير HAS2 mRNA. في الختام، نوضح أن كلا من تعبير HAS2 وتراكم HA بواسطة AoSMCs يتم تنظيمهما بواسطة مستشعر التمثيل الغذائي SIRT1. الهيالورونان (HA) هو أحد أكثر الجليكوزامينوجليكانات انتشارًا في المصفوفة الوعائية خارج الخلية (ECM). يرتبط تراكم حمض الهيالورونيك غير الطبيعي داخل جدران الأوعية الدموية بالتهاب الأنسجة وهو بارز في معظم الحالات المرضية الوعائية مثل تصلب الشرايين وإعادة التضيق. Hyaluronan synthase 2 (HAS2) هو إنزيم Hyaluronan synthase الرئيسي المشارك في تخليق HA ويستخدم حمض UDP - glucuronic الخلوي و UDP - GlcNAc كركائز. يمكن أن يؤدي تخليق حمض UDP - glucuronic إلى تغيير نسبة NAD +/NADH عبر إنزيم UDP - glucose dehydrogenase، الذي يؤكسد مجموعة الكحول عند C6 إلى مجموعة COO−. هنا، نوضح أنه يمكن تعديل تعبير HAS2 بواسطة sirtuin 1 (SIRT1)، المستشعر الأيضي الرئيسي للخلية، الذي ينتمي إلى فئة deacetylases المعتمدة على NAD +. وكشفت نتائجنا ما يلي. 1) علاجات خلايا العضلات الملساء الأبهرية البشرية (AoSMCs) مع منشطات SIRT1 (SRT1720 وريسفيراترول) تمنع كل من تعبير HAS2 وتراكم طبقات HA المحيطة بالخلايا. 2) أدى عامل نخر الورم α (TNFα) إلى التصاق أحادي الخلية بوساطة HA وهجرة AoSMC، في حين أن تنشيط SIRT1 منع تجنيد الخلايا المناعية وحركة الخلايا عن طريق تقليل مستويات التعبير عن مستقبلات الحركة بوساطة HA، RHAMM، وبروتين TNF الذي يحفز الجين 6 المرتبط بـ HA (TSG6). 3) منع تنشيط SIRT1 النقل النووي لـ NF - κB (p65)، والذي بدوره قلل من مستويات HAS2 - AS1، وهو RNA طويل غير مشفر يتحكم جينيا في تعبير HAS2 mRNA. في الختام، نوضح أن كلا من تعبير HAS2 وتراكم HA بواسطة AoSMCs يتم تنظيمهما بواسطة مستشعر التمثيل الغذائي SIRT1.Translated Description (French)
L'hyaluronane (HA) est l'un des glycosaminoglycanes les plus répandus de la matrice extracellulaire vasculaire (mec). Une accumulation anormale d'HA dans les parois des vaisseaux sanguins est associée à une inflammation des tissus et est importante dans la plupart des pathologies vasculaires telles que l'athérosclérose et la resténose. L'hyaluronane synthase 2 (HAS2) est la principale enzyme hyaluronane synthase impliquée dans la synthèse de l'HA et utilise l'acide UDP-glucuronique cytosolique et l'UDP-GlcNAc comme substrats. La synthèse de l'acide UDP-glucuronique peut modifier le rapport NAD+/NADH via l'enzyme UDP-glucose déshydrogénase, qui oxyde le groupe alcool en C6 en groupe COO−. Ici, nous montrons que l'expression de HAS2 peut être modulée par la sirtuine 1 (SIRT1), le capteur métabolique maître de la cellule, appartenant à la classe des désacétylases dépendantes de NAD+. Nos résultats ont révélé ce qui suit. 1) Les traitements des cellules musculaires lisses aortiques humaines (AoSMC) avec des activateurs SIRT1 (SRT1720 et resvératrol) inhibent à la fois l'expression de HAS2 et l'accumulation de couches d'HA péricellulaires. 2) Le facteur de nécrose tumorale α (TNFα) a induit l'adhésion des monocytes à médiation HA et la migration AoSMC, tandis que l'activation de SIRT1 a empêché le recrutement des cellules immunitaires et la motilité cellulaire en réduisant les niveaux d'expression du récepteur de la motilité à médiation HA, RHAMM, et de la protéine 6 du gène stimulée par la protéine de liaison HA (TSG6). 3) L'activation de SIRT1 a empêché la translocation nucléaire de NF-κB (p65), ce qui, à son tour, a réduit les niveaux de HAS2-AS1, un ARN à codage long qui contrôle épigénétiquement l'expression de l'ARNm HAS2. En conclusion, nous démontrons que l'expression de HAS2 et l'accumulation de HA par les AoSMC sont régulées à la baisse par le capteur métabolique SIRT1. L'hyaluronane (HA) est l'un des glycosaminoglycanes les plus répandus de la matrice extracellulaire vasculaire (mec). Une accumulation anormale d'HA dans les parois des vaisseaux sanguins est associée à une inflammation des tissus et est importante dans la plupart des pathologies vasculaires telles que l'athérosclérose et la resténose. L'hyaluronane synthase 2 (HAS2) est la principale enzyme hyaluronane synthase impliquée dans la synthèse de l'HA et utilise l'acide UDP-glucuronique cytosolique et l'UDP-GlcNAc comme substrats. La synthèse de l'acide UDP-glucuronique peut modifier le rapport NAD+/NADH via l'enzyme UDP-glucose déshydrogénase, qui oxyde le groupe alcool en C6 en groupe COO−. Ici, nous montrons que l'expression de HAS2 peut être modulée par la sirtuine 1 (SIRT1), le capteur métabolique maître de la cellule, appartenant à la classe des désacétylases dépendantes de NAD+. Nos résultats ont révélé ce qui suit. 1) Les traitements des cellules musculaires lisses aortiques humaines (AoSMC) avec des activateurs SIRT1 (SRT1720 et resvératrol) inhibent à la fois l'expression de HAS2 et l'accumulation de couches d'HA péricellulaires. 2) Le facteur de nécrose tumorale α (TNFα) a induit l'adhésion des monocytes à médiation HA et la migration AoSMC, tandis que l'activation de SIRT1 a empêché le recrutement des cellules immunitaires et la motilité cellulaire en réduisant les niveaux d'expression du récepteur de la motilité à médiation HA, RHAMM, et de la protéine 6 du gène stimulée par la protéine de liaison HA (TSG6). 3) L'activation de SIRT1 a empêché la translocation nucléaire de NF-κB (p65), ce qui, à son tour, a réduit les niveaux de HAS2-AS1, un ARN à codage long qui contrôle épigénétiquement l'expression de l'ARNm HAS2. En conclusion, nous démontrons que l'expression de HAS2 et l'accumulation de HA par les AoSMC sont régulées à la baisse par le capteur métabolique SIRT1.Translated Description (Spanish)
El hialuronano (HA) es uno de los glicosaminoglicanos más prevalentes de la matriz extracelular vascular (ECM). La acumulación anormal de HA dentro de las paredes de los vasos sanguíneos se asocia con inflamación tisular y es prominente en la mayoría de las afecciones patológicas vasculares, como la aterosclerosis y la reestenosis. La hialuronano sintasa 2 (HAS2) es la principal enzima hialuronano sintasa involucrada en la síntesis de HA y utiliza ácido UDP-glucurónico citosólico y UDP-GlcNAc como sustratos. La síntesis de ácido UDP-glucurónico puede alterar la relación NAD+/NADH a través de la enzima UDP-glucosa deshidrogenasa, que oxida el grupo alcohol en C6 al grupo COO-. Aquí, mostramos que la expresión de HAS2 puede ser modulada por sirtuina 1 (SIRT1), el sensor metabólico maestro de la célula, perteneciente a la clase de desacetilasas dependientes de NAD+. Nuestros resultados revelaron lo siguiente. 1) Los tratamientos de células de músculo liso aórtico humano (AoSMC) con activadores de SIRT1 (SRT1720 y resveratrol) inhiben tanto la expresión de HAS2 como la acumulación de capas de HA pericelular. 2) El factor de necrosis tumoral α (TNFα) indujo la adhesión de monocitos mediada por HA y la migración de AoSMC, mientras que la activación de SIRT1 impidió el reclutamiento de células inmunitarias y la motilidad celular al reducir los niveles de expresión del receptor para la motilidad mediada por HA, RHAMM y la proteína del gen 6 estimulado por TNF de la proteína de unión a HA (TSG6). 3) La activación de SIRT1 evitó la translocación nuclear de NF-κB (p65), lo que, a su vez, redujo los niveles de HAS2-AS1, un ARN no codificante largo que controla epigenéticamente la expresión de ARNm de HAS2. En conclusión, demostramos que tanto la expresión de HAS2 como la acumulación de HA por AoSMC están reguladas negativamente por el sensor metabólico SIRT1. El hialuronano (HA) es uno de los glicosaminoglicanos más prevalentes de la matriz extracelular vascular (ECM). La acumulación anormal de HA dentro de las paredes de los vasos sanguíneos se asocia con inflamación tisular y es prominente en la mayoría de las afecciones patológicas vasculares, como la aterosclerosis y la reestenosis. La hialuronano sintasa 2 (HAS2) es la principal enzima hialuronano sintasa involucrada en la síntesis de HA y utiliza ácido UDP-glucurónico citosólico y UDP-GlcNAc como sustratos. La síntesis de ácido UDP-glucurónico puede alterar la relación NAD+/NADH a través de la enzima UDP-glucosa deshidrogenasa, que oxida el grupo alcohol en C6 al grupo COO-. Aquí, mostramos que la expresión de HAS2 puede ser modulada por sirtuina 1 (SIRT1), el sensor metabólico maestro de la célula, perteneciente a la clase de desacetilasas dependientes de NAD+. Nuestros resultados revelaron lo siguiente. 1) Los tratamientos de células de músculo liso aórtico humano (AoSMC) con activadores de SIRT1 (SRT1720 y resveratrol) inhiben tanto la expresión de HAS2 como la acumulación de capas de HA pericelular. 2) El factor de necrosis tumoral α (TNFα) indujo la adhesión de monocitos mediada por HA y la migración de AoSMC, mientras que la activación de SIRT1 impidió el reclutamiento de células inmunitarias y la motilidad celular al reducir los niveles de expresión del receptor para la motilidad mediada por HA, RHAMM y la proteína del gen 6 estimulado por TNF de la proteína de unión a HA (TSG6). 3) La activación de SIRT1 evitó la translocación nuclear de NF-κB (p65), lo que, a su vez, redujo los niveles de HAS2-AS1, un ARN no codificante largo que controla epigenéticamente la expresión de ARNm de HAS2. En conclusión, demostramos que tanto la expresión de HAS2 como la acumulación de HA por AoSMC están reguladas negativamente por el sensor metabólico SIRT1.Files
pdf.pdf
Files
(16.0 kB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:7d6846cebf828545c81c5fbaed7b54dd
|
16.0 kB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- يقلل السيرتوين 1 من تعبير سينسيز الهيالورونان 2 عن طريق تثبيط النقل النووي لـ NF - κB والتعبير عن الحمض النووي الريبي طويل الأمد غير المشفر HAS2 - AS1
- Translated title (French)
- La sirtuine 1 réduit l'expression de la hyaluronan synthase 2 en inhibant la translocation nucléaire de NF-κB et l'expression de l'ARN HAS2-AS1 à long non-codage
- Translated title (Spanish)
- La sirtuína 1 reduce la expresión de hialuronano sintasa 2 al inhibir la translocación nuclear de NF-κB y la expresión del ARN no codificante largo HAS2–AS1
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W3000126016
- DOI
- 10.1074/jbc.ra119.011982
References
- https://openalex.org/W1583746188
- https://openalex.org/W1591200751
- https://openalex.org/W1601563420
- https://openalex.org/W1730547067
- https://openalex.org/W1859585803
- https://openalex.org/W1965611576
- https://openalex.org/W1974919389
- https://openalex.org/W1976237200
- https://openalex.org/W1978302160
- https://openalex.org/W1979877398
- https://openalex.org/W1987329859
- https://openalex.org/W1989674299
- https://openalex.org/W1990362896
- https://openalex.org/W1993239840
- https://openalex.org/W1995983036
- https://openalex.org/W1996462110
- https://openalex.org/W1997450131
- https://openalex.org/W2001382962
- https://openalex.org/W2003195956
- https://openalex.org/W2003969287
- https://openalex.org/W2007842741
- https://openalex.org/W2011136203
- https://openalex.org/W2018951168
- https://openalex.org/W2021347098
- https://openalex.org/W2022267544
- https://openalex.org/W2038881106
- https://openalex.org/W2042966680
- https://openalex.org/W2057267126
- https://openalex.org/W2059217857
- https://openalex.org/W2059493282
- https://openalex.org/W2060826509
- https://openalex.org/W2071298886
- https://openalex.org/W2073864477
- https://openalex.org/W2075877600
- https://openalex.org/W2075905225
- https://openalex.org/W2077834313
- https://openalex.org/W2078575160
- https://openalex.org/W2085608658
- https://openalex.org/W2086025811
- https://openalex.org/W2087406283
- https://openalex.org/W2092083107
- https://openalex.org/W2102646072
- https://openalex.org/W2103319043
- https://openalex.org/W2107277218
- https://openalex.org/W2109338691
- https://openalex.org/W2111585553
- https://openalex.org/W2112703958
- https://openalex.org/W2113852915
- https://openalex.org/W2123329109
- https://openalex.org/W2125810574
- https://openalex.org/W2128924783
- https://openalex.org/W2132262423
- https://openalex.org/W2135751738
- https://openalex.org/W2140406095
- https://openalex.org/W2140925956
- https://openalex.org/W2143686695
- https://openalex.org/W2145533255
- https://openalex.org/W2147716262
- https://openalex.org/W2149908223
- https://openalex.org/W2151898179
- https://openalex.org/W2154395283
- https://openalex.org/W2156552442
- https://openalex.org/W2157860216
- https://openalex.org/W2167938256
- https://openalex.org/W2285630455
- https://openalex.org/W2291543263
- https://openalex.org/W2398031821
- https://openalex.org/W2417384995
- https://openalex.org/W2509147898
- https://openalex.org/W252666654
- https://openalex.org/W2531392751
- https://openalex.org/W2531599784
- https://openalex.org/W2559770730
- https://openalex.org/W2565819700
- https://openalex.org/W2592565933
- https://openalex.org/W2594124556
- https://openalex.org/W2614076190
- https://openalex.org/W2774853226
- https://openalex.org/W2783235617
- https://openalex.org/W2783677708
- https://openalex.org/W2789316171
- https://openalex.org/W2790812010
- https://openalex.org/W2883930296
- https://openalex.org/W2890624098
- https://openalex.org/W2891743995
- https://openalex.org/W2898089447
- https://openalex.org/W2902924619
- https://openalex.org/W2913224919
- https://openalex.org/W2919212025
- https://openalex.org/W2939841075
- https://openalex.org/W2943149801
- https://openalex.org/W2944027915
- https://openalex.org/W2958685672
- https://openalex.org/W4253779214