Published April 17, 2019 | Version v1
Publication Open

Multigene Mutation Profiling and Clinical Characteristics of Small-Cell Lung Cancer in Never-Smokers vs. Heavy Smokers (Geno1.3-CLICaP)

Creators

  • 1. Clínica Santa María
  • 2. Foundation for Clinical and Applied Cancer Research
  • 3. Universidad El Bosque
  • 4. Fundación Universitaria Sanitas
  • 5. Instituto Nacional de Cancerología
  • 6. Instituto Alexander Fleming
  • 7. AC Camargo Hospital
  • 8. Instituto Oncológico Dr. Rosell
  • 9. Institut Català d'Oncologia

Description

Objectives: Lung cancer is a heterogeneous disease. Presentation and prognosis are known to vary according to several factors, such as genetic and demographic characteristics. Small-cell lung cancer incidence is increasing in never-smokers. However, the disease phenotype in this population is different compared with patients who have a smoking history. Material and Methods: To further investigate the clinical and genetic characteristics of this patient subgroup, a cohort of small cell lung cancer patients was divided into smokers (n = 10) and never/ever-smokers (n = 10). A somatic mutation profile was obtained using a comprehensive NGS assay. Clinical outcomes were compared using the Kaplan-Meier method and Cox proportional models. Results: Median age was 63 years (46-81), 40% were men, and 90% had extended disease. Smoker patients had significantly more cerebral metastases (p = 0.04) and were older (p = 0.03) compared to their non-smoker counterparts. For never/ever smokers, the main genetic mutations were TP53 (80%), RB1 (40%), CYLD (30%), and EGFR (30%). Smoker patients had more RB1 (80%, p = 0.04), CDKN2A (30%, p = 0.05), and CEBPA (30%, p = 0.05) mutations. Response rates to first-line therapy with etoposide plus cisplatin/carboplatin were 50% in smokers and 90% in never/ever smokers (p = 0.141). Median overall survival was significantly longer in never smokers compared with smokers (29.1 months [23.5-34.6] vs. 17.3 months [4.8-29.7]; p = 0.0054). Never/ever smoking history (HR 0.543, 95% CI 0.41-0.80), limited-stage disease (HR 0.56, 95% CI 0.40-0.91) and response to first-line platinum-based chemotherapy (HR 0.63, 95% CI 0.60-0.92) were independently associated with good prognosis. Conclusion: Our data supports that never/ever smoker patients with small-cell lung cancer have better prognosis compared to their smoker counterparts. Further, patients with never/ever smoking history who present with small-cell lung cancer have a different mutation profile compared with smokers, including a high frequency of EGFR, MET, and SMAD4 mutations. Further studies are required to assess whether the differential mutation profile is a consequence of a diverse pathological mechanism for disease onset.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

الأهداف: سرطان الرئة هو مرض غير متجانس. من المعروف أن العرض والتشخيص يختلفان وفقًا لعدة عوامل، مثل الخصائص الوراثية والديموغرافية. يزداد معدل الإصابة بسرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة لدى غير المدخنين. ومع ذلك، فإن النمط الظاهري للمرض في هذه الفئة من السكان يختلف مقارنة بالمرضى الذين لديهم تاريخ تدخين. المواد والطرق: لمزيد من التحقيق في الخصائص السريرية والوراثية لهذه المجموعة الفرعية من المرضى، تم تقسيم مجموعة من مرضى سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة إلى مدخنين (العدد = 10) ولم يدخنوا أبدًا (العدد = 10). تم الحصول على ملف تعريف طفرة جسدية باستخدام اختبار NGS شامل. تمت مقارنة النتائج السريرية باستخدام طريقة كابلان ماير ونماذج كوكس النسبية. النتائج: كان متوسط العمر 63 عامًا (46-81)، و 40 ٪ من الرجال، و 90 ٪ لديهم مرض ممتد. كان لدى المرضى المدخنين نقائل دماغية أكثر بكثير (p = 0.04) وكانوا أكبر سناً (p = 0.03) مقارنة بنظرائهم غير المدخنين. بالنسبة للمدخنين الذين لم يدخنوا أبدًا، كانت الطفرات الجينية الرئيسية TP53 (80 ٪)، RB1 (40 ٪)، CYLD (30 ٪)، و EGFR (30 ٪). كان لدى مرضى المدخنين المزيد من طفرات RB1 (80 ٪، p = 0.04)، CDKN2A (30 ٪، p = 0.05)، و CEBPA (30 ٪، p = 0.05). كانت معدلات الاستجابة لعلاج الخط الأول باستخدام الإيتوبوزيد بالإضافة إلى السيسبلاتين/الكاربوبلاتين 50 ٪ لدى المدخنين و 90 ٪ لدى المدخنين الذين لم يدخنوا أبدًا (p = 0.141). كان متوسط البقاء على قيد الحياة بشكل عام أطول بكثير لدى غير المدخنين مقارنة بالمدخنين (29.1 شهرًا [23.5-34.6] مقابل 17.3 شهرًا [4.8-29.7 ]؛ p = 0.0054). تاريخ التدخين لم يسبق له مثيل (HR 0.543، 95 ٪ CI 0.41-0.80)، ومرض المرحلة المحدودة (HR 0.56، 95 ٪ CI 0.40-0.91) والاستجابة للعلاج الكيميائي القائم على البلاتين في الخط الأول (HR 0.63، 95 ٪ CI 0.60-0.92) كانت مرتبطة بشكل مستقل بالتشخيص الجيد. الخلاصة: تدعم بياناتنا أن المرضى المدخنين الذين يعانون من سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة لديهم تشخيص أفضل مقارنة بنظرائهم المدخنين. علاوة على ذلك، فإن المرضى الذين لديهم تاريخ تدخين مطلقًا/أبدًا والذين يعانون من سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة لديهم ملف طفرة مختلف مقارنة بالمدخنين، بما في ذلك التكرار العالي لطفرات EGFR و MET و SMAD4. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتقييم ما إذا كان ملف الطفرة التفاضلية هو نتيجة لآلية مرضية متنوعة لظهور المرض.

Translated Description (French)

Objectifs : Le cancer du poumon est une maladie hétérogène. La présentation et le pronostic sont connus pour varier en fonction de plusieurs facteurs, tels que les caractéristiques génétiques et démographiques. L'incidence du cancer du poumon à petites cellules augmente chez les non-fumeurs. Cependant, le phénotype de la maladie dans cette population est différent de celui des patients ayant des antécédents de tabagisme. Matériel et méthodes : Pour approfondir les caractéristiques cliniques et génétiques de ce sous-groupe de patients, une cohorte de patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules a été divisée en fumeurs (n = 10) et jamais/jamais fumeurs (n = 10). Un profil de mutation somatique a été obtenu à l'aide d'un test NGS complet. Les résultats cliniques ont été comparés en utilisant la méthode de Kaplan-Meier et les modèles proportionnels de Cox. Résultats : L'âge médian était de 63 ans (46-81), 40 % étaient des hommes et 90 % avaient une maladie étendue. Les patients fumeurs avaient significativement plus de métastases cérébrales (p = 0,04) et étaient plus âgés (p = 0,03) par rapport à leurs homologues non-fumeurs. Pour les fumeurs n'ayant jamais fumé, les principales mutations génétiques étaient TP53 (80 %), RB1 (40 %), CYLD (30 %) et EGFR (30 %). Les patients fumeurs avaient plus de mutations RB1 (80 %, p = 0,04), CDKN2A (30 %, p = 0,05) et CEBPA (30 %, p = 0,05). Les taux de réponse au traitement de première intention par étoposide plus cisplatine/carboplatine étaient de 50 % chez les fumeurs et de 90 % chez les fumeurs n'ayant jamais fumé (p = 0,141). La survie globale médiane était significativement plus longue chez les non-fumeurs que chez les fumeurs (29,1 mois [23,5-34,6] vs 17,3 mois [4,8-29,7] ; p = 0,0054). Les antécédents de tabagisme (HR 0,543, IC à 95 % 0,41-0,80), la maladie à un stade limité (HR 0,56, IC à 95 % 0,40-0,91) et la réponse à la chimiothérapie à base de platine de première intention (HR 0,63, IC à 95 % 0,60-0,92) ont été indépendamment associés à un bon pronostic. Conclusion : Nos données confirment que les patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules qui ne fument jamais ou jamais ont un meilleur pronostic par rapport à leurs homologues fumeurs. De plus, les patients ayant des antécédents de tabagisme qui présentent un cancer du poumon à petites cellules ont un profil de mutation différent de celui des fumeurs, y compris une fréquence élevée de mutations EGFR, MET et SMAD4. D'autres études sont nécessaires pour évaluer si le profil de mutation différentiel est une conséquence d'un mécanisme pathologique diversifié d'apparition de la maladie.

Translated Description (Spanish)

Objetivos: El cáncer de pulmón es una enfermedad heterogénea. Se sabe que la presentación y el pronóstico varían de acuerdo con varios factores, como las características genéticas y demográficas. La incidencia de cáncer de pulmón de células pequeñas está aumentando en los no fumadores. Sin embargo, el fenotipo de la enfermedad en esta población es diferente en comparación con los pacientes que tienen antecedentes de tabaquismo. Material y métodos: Para investigar más a fondo las características clínicas y genéticas de este subgrupo de pacientes, se dividió una cohorte de pacientes con cáncer de pulmón microcítico en fumadores (n = 10) y nunca/nunca fumadores (n = 10). Se obtuvo un perfil de mutación somática utilizando un ensayo NGS completo. Los resultados clínicos se compararon utilizando el método de Kaplan-Meier y los modelos proporcionales de Cox. Resultados: La mediana de edad fue de 63 años (46-81), el 40% eran hombres y el 90% tenía enfermedad extendida. Los pacientes fumadores tenían significativamente más metástasis cerebrales (p = 0,04) y eran mayores (p = 0,03) en comparación con sus contrapartes no fumadores. Para los nunca/nunca fumadores, las principales mutaciones genéticas fueron TP53 (80%), Rb1 (40%), CYLD (30%) y EGFR (30%). Los pacientes fumadores tenían más mutaciones Rb1 (80%, p = 0,04), CDKN2A (30%, p = 0,05) y CEBPA (30%, p = 0,05). Las tasas de respuesta a la terapia de primera línea con etopósido más cisplatino/carboplatino fueron del 50% en fumadores y del 90% en nunca/nunca fumadores (p = 0,141). La mediana de supervivencia global fue significativamente más larga en los nunca fumadores en comparación con los fumadores (29,1 meses [23,5-34,6] frente a 17,3 meses [4,8-29,7]; p = 0,0054). El historial de nunca/nunca fumar (HR 0.543, IC del 95% 0.41-0.80), la enfermedad en estadio limitado (HR 0.56, IC del 95% 0.40-0.91) y la respuesta a la quimioterapia basada en platino de primera línea (HR 0.63, IC del 95% 0.60-0.92) se asociaron independientemente con un buen pronóstico. Conclusión: Nuestros datos respaldan que los pacientes nunca/nunca fumadores con cáncer de pulmón de células pequeñas tienen un mejor pronóstico en comparación con sus contrapartes fumadoras. Además, los pacientes con antecedentes de nunca/nunca fumar que presentan cáncer de pulmón de células pequeñas tienen un perfil de mutación diferente en comparación con los fumadores, incluida una alta frecuencia de mutaciones de EGFR, MET y SMAD4. Se requieren más estudios para evaluar si el perfil de mutación diferencial es una consecuencia de un mecanismo patológico diverso para la aparición de la enfermedad.

Files

pdf.pdf

Files (2.5 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:de2aa20ecf8efcc5b7813f357a43171e
2.5 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
تنميط الطفرات متعددة الجينات والخصائص السريرية لسرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة لدى غير المدخنين مقابل المدخنين الثقيلين (Geno1.3-CLICaP)
Translated title (French)
Profil de mutation multigène et caractéristiques cliniques du cancer du poumon à petites cellules chez les non-fumeurs par rapport aux gros fumeurs (Geno1.3-CLICaP)
Translated title (Spanish)
Perfiles de mutaciones multigénicas y características clínicas del cáncer de pulmón de células pequeñas en no fumadores frente a fumadores empedernidos (Geno1.3-CLICaP)

Identifiers

Other
https://openalex.org/W2923252099
DOI
10.3389/fonc.2019.00254

Is supplement to
https://openalex.org/W3137866211 (Other)
https://openalex.org/W2397108126 (Other)
https://openalex.org/W2357464014 (Other)
https://openalex.org/W2197560586 (Other)
https://openalex.org/W2131322929 (Other)
https://openalex.org/W1982035381 (Other)
https://openalex.org/W1976837208 (Other)
https://openalex.org/W1970709330 (Other)
https://openalex.org/W1610638040 (Other)
https://openalex.org/W1601338141 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Colombia

References

  • https://openalex.org/W1554896841
  • https://openalex.org/W1903523058
  • https://openalex.org/W1925052875
  • https://openalex.org/W1932169383
  • https://openalex.org/W1965136288
  • https://openalex.org/W1971264126
  • https://openalex.org/W1979538859
  • https://openalex.org/W1980497534
  • https://openalex.org/W2023171799
  • https://openalex.org/W2040935952
  • https://openalex.org/W2076196097
  • https://openalex.org/W2080064932
  • https://openalex.org/W2083904374
  • https://openalex.org/W2091588762
  • https://openalex.org/W2101615610
  • https://openalex.org/W2102523936
  • https://openalex.org/W2104380111
  • https://openalex.org/W2108927999
  • https://openalex.org/W2116531093
  • https://openalex.org/W2131664752
  • https://openalex.org/W2132028465
  • https://openalex.org/W2134787029
  • https://openalex.org/W2152942637
  • https://openalex.org/W2154149901
  • https://openalex.org/W2158734599
  • https://openalex.org/W2197285997
  • https://openalex.org/W2264814212
  • https://openalex.org/W2513515804
  • https://openalex.org/W2560224832
  • https://openalex.org/W2570772021
  • https://openalex.org/W2739722804
  • https://openalex.org/W2765108097
  • https://openalex.org/W2779221466
  • https://openalex.org/W2792071154
  • https://openalex.org/W2794942739
  • https://openalex.org/W2800160190
  • https://openalex.org/W2808414307
  • https://openalex.org/W2902859154