Published February 15, 2009 | Version v1
Publication Open

Small-Molecule Drugs Mimicking DNA Damage: A New Strategy for Sensitizing Tumors to Radiotherapy

Creators

  • 1. Genopole (France)
  • 2. Centre National pour la Recherche Scientifique et Technique (CNRST)
  • 3. Institute Curie
  • 4. Inserm
  • 5. Physiotherapy New Zealand
  • 6. Institut National de Recherche en Santé Publique
  • 7. Agence Nationale de la Recherche

Description

Enhanced DNA repair activity is often associated with tumor resistance to radiotherapy. We hypothesized that inhibiting DNA damage repair would sensitize tumors to radiation-induced DNA damage.A novel strategy for inhibiting DNA repair was tested. We designed small DNA molecules that mimic DNA double-strand breaks (called Dbait) and act by disorganizing damage signaling and DNA repair. We analyzed the effects of Dbait in cultured cells and on xenografted tumors growth and performed preliminary studies of their mechanism(s) of action.The selected Dbait molecules activate H2AX phosphorylation in cell culture and in xenografted tumors. In vitro, this activation correlates with the reduction of Nijmegen breakage syndrome 1 and p53-binding protein 1 repair foci formation after irradiation. Cells are sensitized to irradiation and do not efficiently repair DNA damage. In vivo, Dbait induces regression of radioresistant head and neck squamous cell carcinoma (Hep2) and melanoma (SK28 and LU1205) tumors. The combination of Dbait32Hc treatment and fractionated radiotherapy significantly enhanced the therapeutic effect. Tumor growth control by Dbait molecules depended directly on the dose and was observed with various irradiation protocols. The induction of H2AX phosphorylation in tumors treated with Dbait suggests that it acts in vivo through the induction of "false" DNA damage signaling and repair inhibition.These data validate the concept of introducing small DNA molecules, which mimic DNA damage, to trigger "false" signaling of DNA damage and impair DNA repair of damaged chromosomes. This new strategy could provide a new method for enhancing radiotherapy efficiency in radioresistant tumors.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

غالبًا ما يرتبط نشاط إصلاح الحمض النووي المعزز بمقاومة الورم للعلاج الإشعاعي. افترضنا أن تثبيط إصلاح تلف الحمض النووي من شأنه أن يحسس الأورام بتلف الحمض النووي الناجم عن الإشعاع. تم اختبار استراتيجية جديدة لتثبيط إصلاح الحمض النووي. لقد صممنا جزيئات الحمض النووي الصغيرة التي تحاكي فواصل الحمض النووي المزدوجة (تسمى Dbait) وتعمل عن طريق عدم تنظيم إشارات الضرر وإصلاح الحمض النووي. قمنا بتحليل آثار Dbait في الخلايا المستزرعة وعلى نمو الأورام المطعمة بالأجانب وأجرينا دراسات أولية لآلية(آليات) عملها. تنشط جزيئات Dbait المختارة فسفرة H2AX في مزرعة الخلايا وفي الأورام المطعمة بالأجانب. في المختبر، يرتبط هذا التنشيط بالحد من متلازمة كسر Nijmegen 1 وتشكيل بؤر إصلاح البروتين المرتبط بـ p53 1 بعد التشعيع. يتم توعية الخلايا بالإشعاع ولا تقوم بإصلاح تلف الحمض النووي بكفاءة. في الجسم الحي، يحفز Dbait تراجع سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة المقاوم للإشعاع (Hep2) وأورام الميلانوما (SK28 و LU1205). أدى الجمع بين علاج Dbait32Hc والعلاج الإشعاعي المجزأ إلى تعزيز التأثير العلاجي بشكل كبير. يعتمد التحكم في نمو الورم بواسطة جزيئات Dbait مباشرة على الجرعة ولوحظ مع بروتوكولات التشعيع المختلفة. يشير تحريض فسفرة H2AX في الأورام المعالجة بـ Dbait إلى أنه يعمل في الجسم الحي من خلال تحريض إشارات تلف الحمض النووي "الخاطئة" وتثبيط الإصلاح. تتحقق هذه البيانات من صحة مفهوم إدخال جزيئات الحمض النووي الصغيرة، التي تحاكي تلف الحمض النووي، لإطلاق إشارات "خاطئة" لتلف الحمض النووي وإعاقة إصلاح الحمض النووي للكروموسومات التالفة. يمكن أن توفر هذه الاستراتيجية الجديدة طريقة جديدة لتعزيز كفاءة العلاج الإشعاعي في الأورام المقاومة للإشعاع.

Translated Description (French)

L'activité accrue de la réparation de l'ADN est souvent associée à une résistance tumorale à la radiothérapie. Nous avons émis l'hypothèse que l'inhibition de la réparation des dommages de l'ADN sensibiliserait les tumeurs aux dommages de l'ADN induits par les radiations. Une nouvelle stratégie d'inhibition de la réparation de l'ADN a été testée. Nous avons conçu de petites molécules d'ADN qui imitent les cassures double brin de l'ADN (appelées Dbait) et agissent en désorganisant la signalisation des dommages et la réparation de l'ADN. Nous avons analysé les effets de Dbait dans les cellules cultivées et sur la croissance des tumeurs xénogreffées et effectué des études préliminaires de leur (s) mécanisme(s) d'action. Les molécules Dbait sélectionnées activent la phosphorylation de H2AX dans la culture cellulaire et dans les tumeurs xénogreffées. In vitro, cette activation est corrélée à la réduction du syndrome de rupture de Nimègue 1 et à la formation de foyers de réparation de la protéine 1 se liant à p53 après irradiation. Les cellules sont sensibilisées à l'irradiation et ne réparent pas efficacement les dommages causés à l'ADN. In vivo, Dbait induit une régression des tumeurs radiorésistantes du carcinome épidermoïde de la tête et du cou (Hep2) et du mélanome (SK28 et LU1205). L'association du traitement par Dbait32Hc et de la radiothérapie fractionnée a significativement renforcé l'effet thérapeutique. Le contrôle de la croissance tumorale par les molécules Dbait dépendait directement de la dose et a été observé avec divers protocoles d'irradiation. L'induction de la phosphorylation de H2AX dans les tumeurs traitées par Dbait suggère qu'elle agit in vivo par l'induction de la signalisation des « faux » dommages de l'ADN et de l'inhibition de la réparation. Ces données valident le concept d'introduction de petites molécules d'ADN, qui imitent les dommages de l'ADN, pour déclencher une « fausse » signalisation des dommages de l'ADN et altérer la réparation de l'ADN des chromosomes endommagés. Cette nouvelle stratégie pourrait fournir une nouvelle méthode pour améliorer l'efficacité de la radiothérapie dans les tumeurs radiorésistantes.

Translated Description (Spanish)

La actividad mejorada de reparación del ADN a menudo se asocia con resistencia tumoral a la radioterapia. Planteamos la hipótesis de que la inhibición de la reparación del daño en el ADN sensibilizaría a los tumores al daño en el ADN inducido por la radiación. Se probó una nueva estrategia para inhibir la reparación del ADN. Diseñamos pequeñas moléculas de ADN que imitan las roturas de doble cadena del ADN (llamadas Dbait) y actúan desorganizando la señalización de daños y la reparación del ADN. Analizamos los efectos de Dbait en células cultivadas y en el crecimiento de tumores xenoinjertados y realizamos estudios preliminares de su (s) mecanismo(s) de acción. Las moléculas Dbait seleccionadas activan la fosforilación de H2AX en cultivo celular y en tumores xenoinjertados. In vitro, esta activación se correlaciona con la reducción del síndrome de rotura de Nijmegen 1 y la formación de focos de reparación de la proteína de unión a p53 1 después de la irradiación. Las células están sensibilizadas a la irradiación y no reparan de manera eficiente el daño al ADN. In vivo, Dbait induce la regresión de tumores radiorresistentes de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (Hep2) y melanoma (SK28 y LU1205). La combinación de tratamiento con Dbait32Hc y radioterapia fraccionada mejoró significativamente el efecto terapéutico. El control del crecimiento tumoral mediante moléculas Dbait dependió directamente de la dosis y se observó con varios protocolos de irradiación. La inducción de la fosforilación de H2AX en tumores tratados con Dbait sugiere que actúa in vivo a través de la inducción de la "falsa" señalización del daño en el ADN y la inhibición de la reparación. Estos datos validan el concepto de introducir pequeñas moléculas de ADN, que imitan el daño en el ADN, para desencadenar la "falsa" señalización del daño en el ADN y perjudicar la reparación del ADN de los cromosomas dañados. Esta nueva estrategia podría proporcionar un nuevo método para mejorar la eficiencia de la radioterapia en tumores radiorresistentes.

Files

39891615.pdf.pdf

Files (691.8 kB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:51540028b3090787e1b1161bdc0d1493
691.8 kB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
أدوية الجزيئات الصغيرة التي تحاكي تلف الحمض النووي: استراتيجية جديدة لتوعية الأورام بالعلاج الإشعاعي
Translated title (French)
Médicaments à petites molécules imitant les dommages à l'ADN : une nouvelle stratégie pour sensibiliser les tumeurs à la radiothérapie
Translated title (Spanish)
Fármacos de molécula pequeña que imitan el daño del ADN: una nueva estrategia para sensibilizar a los tumores a la radioterapia

Identifiers

Other
https://openalex.org/W2119551137
DOI
10.1158/1078-0432.ccr-08-2108

Is supplement to
https://openalex.org/W4225838180 (Other)
https://openalex.org/W3159874856 (Other)
https://openalex.org/W3012601909 (Other)
https://openalex.org/W2952006931 (Other)
https://openalex.org/W2892891728 (Other)
https://openalex.org/W2759732913 (Other)
https://openalex.org/W2607194131 (Other)
https://openalex.org/W2515235259 (Other)
https://openalex.org/W2419178817 (Other)
https://openalex.org/W1250005677 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Morocco

References

  • https://openalex.org/W1490502986
  • https://openalex.org/W1963711485
  • https://openalex.org/W1976385056
  • https://openalex.org/W1979150053
  • https://openalex.org/W1994204471
  • https://openalex.org/W2007635472
  • https://openalex.org/W2010655741
  • https://openalex.org/W2013996063
  • https://openalex.org/W2019405732
  • https://openalex.org/W2021627241
  • https://openalex.org/W2022685241
  • https://openalex.org/W2026584824
  • https://openalex.org/W2031591953
  • https://openalex.org/W2040192806
  • https://openalex.org/W2046684733
  • https://openalex.org/W2054689508
  • https://openalex.org/W2061414735
  • https://openalex.org/W2064489506
  • https://openalex.org/W2068515672
  • https://openalex.org/W2069741865
  • https://openalex.org/W2074764302
  • https://openalex.org/W2081788919
  • https://openalex.org/W2084089807
  • https://openalex.org/W2084969545
  • https://openalex.org/W2092049057
  • https://openalex.org/W2092462528
  • https://openalex.org/W2105762637
  • https://openalex.org/W2108547322
  • https://openalex.org/W2109578285
  • https://openalex.org/W2111772438
  • https://openalex.org/W2119186872
  • https://openalex.org/W2120319312
  • https://openalex.org/W2128599664
  • https://openalex.org/W2128680272
  • https://openalex.org/W2130266193
  • https://openalex.org/W2137613124
  • https://openalex.org/W2143629217
  • https://openalex.org/W2143817569
  • https://openalex.org/W2154027835
  • https://openalex.org/W2157690852
  • https://openalex.org/W2163658254
  • https://openalex.org/W2415445337
  • https://openalex.org/W2418091779
  • https://openalex.org/W41374163