Published May 31, 2017
| Version v1
Publication
Open
NOTCH1 Signaling Regulates Self-Renewal and Platinum Chemoresistance of Cancer Stem–like Cells in Human Non–Small Cell Lung Cancer
Creators
- 1. Tsinghua University
- 2. Nanjing Medical University
- 3. Peking Union Medical College Hospital
- 4. Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College
- 5. Kunming Medical University
- 6. Academy of Military Medical Sciences
- 7. China-Japan Friendship Hospital
- 8. Peking University
- 9. Peking University Cancer Hospital
- 10. Fudan University Shanghai Cancer Center
Description
Abstract Cancer stem–like cells (CSC) are thought to drive tumor initiation, metastasis, relapse, and therapeutic resistance, but their specific pathogenic characters in many cancers, including non–small cell lung cancer (NSCLC), have yet to be well defined. Here, we develop findings that the growth factor HGF promotes CSC sphere formation in NSCLC cell populations. In patient-derived sphere-forming assays (PD-SFA) with HGF, CD49f and CD104 were defined as novel markers of lung CSC (LCSC). In particular, we isolated a subpopulation of CD166+CD49fhiCD104−Lin− LCSC present in all human specimens of NSCLC examined, regardless of their histologic subtypes or genetic driver mutations. This specific cell population was tumorigenic and capable of self-renewal, giving rise to tumor spheres in vitro and orthotopic lung tumors in immune-compromised mice. Mechanistic investigations established that NOTCH1 was preferentially expressed in this cell subpopulation and required for self-renewal via the transcription factor HES1. Through a distinct HES1-independent pathway, NOTCH1 also protected LCSCs from cisplatin-induced cell death. Notably, treatment with a γ-secretase inhibitor that blunts NOTCH1 function ablated self-renewing LCSC activity and restored platinum sensitivity in vitro and in vivo. Overall, our results define the pathogenic characters of a cancer stem–like subpopulation in lung cancer, the targeting of which may relieve platinum resistance in this disease. Cancer Res; 77(11); 3082–91. ©2017 AACR.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
يُعتقد أن الخلايا الجذعية الشبيهة بالسرطان (CSC) تؤدي إلى بدء الورم، ورم خبيث، انتكاس، ومقاومة علاجية، ولكن شخصياتها المسببة للأمراض المحددة في العديد من أنواع السرطان، بما في ذلك سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (NSCLC)، لم يتم تحديدها بعد بشكل جيد. هنا، نطور نتائج مفادها أن عامل النمو HGF يعزز تكوين كرة CSC في مجموعات خلايا NSCLC. في فحوصات تشكيل الكرة المشتقة من المريض (PD - SFA) مع HGF، تم تعريف CD49f و CD104 على أنها علامات جديدة لـ CSC الرئة (LCSC). على وجه الخصوص، قمنا بعزل مجموعة فرعية من CD166+CD49fhiCD104-LIN- LCSC موجودة في جميع العينات البشرية من NSCLC التي تم فحصها، بغض النظر عن أنواعها الفرعية النسيجية أو طفرات الدوافع الجينية. كانت مجموعة الخلايا المحددة هذه مكونة للأورام وقادرة على التجديد الذاتي، مما أدى إلى ظهور كرات الورم في المختبر وأورام الرئة العظمية في الفئران التي تعاني من ضعف المناعة. أثبتت التحقيقات الميكانيكية أن الشق 1 تم التعبير عنه بشكل تفضيلي في هذه المجموعة الفرعية من الخلايا وكان مطلوبًا للتجديد الذاتي عبر عامل النسخ HES1. من خلال مسار متميز مستقل عن HES1، قام NOTCH1 أيضًا بحماية LCSCs من موت الخلايا الناجم عن السيسبلاتين. وتجدر الإشارة إلى أن العلاج باستخدام مثبط γ - Secretase الذي يضعف وظيفة Notch1 استأصل نشاط LCSC المتجدد ذاتيًا واستعاد حساسية البلاتين في المختبر وفي الجسم الحي. بشكل عام، تحدد نتائجنا الشخصيات المسببة للأمراض في مجموعة سكانية فرعية تشبه جذع السرطان في سرطان الرئة، والتي قد يؤدي استهدافها إلى تخفيف مقاومة البلاتين في هذا المرض. مقاومة السرطان ؛ 77(11 )؛ 3082–91. ©2017 AACR.Translated Description (French)
Résumé On pense que les cellules souches cancéreuses (CSC) sont à l'origine de l'initiation de la tumeur, des métastases, des rechutes et de la résistance thérapeutique, mais leurs caractères pathogènes spécifiques dans de nombreux cancers, y compris le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), n'ont pas encore été bien définis. Ici, nous développons des résultats selon lesquels le facteur de croissance HGF favorise la formation de sphères de CSC dans les populations de cellules de CPNPC. Dans les tests de formation de sphères dérivés du patient (PD-SFA) avec HGF, CD49f et CD104 ont été définis comme de nouveaux marqueurs du CSC pulmonaire (LCSC). En particulier, nous avons isolé une sous-population de CD166+CD49fhiCD104−lin− LCSC présente dans tous les spécimens humains de CBNPC examinés, quels que soient leurs sous-types histologiques ou leurs mutations génétiques. Cette population cellulaire spécifique était tumorigène et capable de s'auto-renouveler, donnant lieu à des sphères tumorales in vitro et à des tumeurs pulmonaires orthotopiques chez des souris immunodéprimées. Des investigations mécanistes ont établi que NOTCH1 était exprimé préférentiellement dans cette sous-population cellulaire et nécessaire à l'auto-renouvellement via le facteur de transcription HES1. Grâce à une voie distincte indépendante de HES1, NOTCH1 a également protégé les LCSC de la mort cellulaire induite par le cisplatine. Notamment, le traitement avec un inhibiteur de la γ-sécrétase qui émousse la fonction NOTCH1 a aboli l'activité des LCSC auto-renouvelables et restauré la sensibilité au platine in vitro et in vivo. Dans l'ensemble, nos résultats définissent les caractères pathogènes d'une sous-population de type tige cancéreuse dans le cancer du poumon, dont le ciblage peut soulager la résistance au platine dans cette maladie. Cancer Res ; 77(11) ; 3082–91. ©2017 AACR.Translated Description (Spanish)
Resumen Se cree que las células madre del cáncer (CSC) impulsan el inicio del tumor, la metástasis, la recaída y la resistencia terapéutica, pero sus caracteres patogénicos específicos en muchos cánceres, incluido el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), aún no se han definido bien. Aquí, desarrollamos hallazgos de que el factor de crecimiento HGF promueve la formación de esferas de CSC en poblaciones de células de NSCLC. En los ensayos de formación de esferas derivados del paciente (PD-SFA) con HGF, CD49f y CD104 se definieron como marcadores novedosos de CSC pulmonares (LCSC). En particular, aislamos una subpoblación de CD166+ CD49fhiCD104−Lin− LCSC presente en todas las muestras humanas de CPNM examinadas, independientemente de sus subtipos histológicos o mutaciones genéticas impulsoras. Esta población celular específica era tumorigénica y capaz de autorrenovación, dando lugar a esferas tumorales in vitro y tumores pulmonares ortotópicos en ratones inmunocomprometidos. Las investigaciones mecanicistas establecieron que NOTCH1 se expresaba preferentemente en esta subpoblación celular y se requería para la autorrenovación a través del factor de transcripción HES1. A través de una vía distinta independiente de HES1, NOTCH1 también protegió a las LCSC de la muerte celular inducida por cisplatino. En particular, el tratamiento con un inhibidor de la γ-secretasa que mitiga la función de NOTCH1 eliminó la actividad de LCSC autorrenovable y restauró la sensibilidad al platino in vitro e in vivo. En general, nuestros resultados definen los caracteres patógenos de una subpoblación similar al tallo del cáncer en el cáncer de pulmón, cuya orientación puede aliviar la resistencia al platino en esta enfermedad. Cancer Res; 77(11); 3082–91. ©2017 AACR.Files
39858552.pdf.pdf
Files
(87.2 kB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:202d1726cbd15038e1a910e3274f217b
|
87.2 kB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- إشارات الشق الأول تنظم التجديد الذاتي والمقاومة الكيميائية البلاتينية للخلايا الشبيهة بالسرطان في سرطان الرئة البشري ذو الخلايا غير الصغيرة
- Translated title (French)
- La signalisation NOTCH1 régule l'auto-renouvellement et la chimiorésistance au platine des cellules souches cancéreuses dans le cancer du poumon humain non à petites cellules
- Translated title (Spanish)
- La señalización de NOTCH1 regula la autorrenovación y la quimiorresistencia al platino de las células madre cancerosas en el cáncer de pulmón no microcítico humano
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2607136031
- DOI
- 10.1158/0008-5472.can-16-1633
References
- https://openalex.org/W1566165116
- https://openalex.org/W1574545886
- https://openalex.org/W1576773659
- https://openalex.org/W1976804482
- https://openalex.org/W1986718746
- https://openalex.org/W1989734503
- https://openalex.org/W1992668691
- https://openalex.org/W1993450184
- https://openalex.org/W1994599132
- https://openalex.org/W1996258482
- https://openalex.org/W1997317582
- https://openalex.org/W1999756167
- https://openalex.org/W2001544973
- https://openalex.org/W2013614359
- https://openalex.org/W2018341322
- https://openalex.org/W2022881840
- https://openalex.org/W2023427658
- https://openalex.org/W2023622084
- https://openalex.org/W2044142836
- https://openalex.org/W2044275527
- https://openalex.org/W2051055358
- https://openalex.org/W2052306889
- https://openalex.org/W2059330780
- https://openalex.org/W2061194564
- https://openalex.org/W2071133953
- https://openalex.org/W2078510083
- https://openalex.org/W2080316304
- https://openalex.org/W2080969342
- https://openalex.org/W2081447858
- https://openalex.org/W2082346958
- https://openalex.org/W2083425643
- https://openalex.org/W2088720735
- https://openalex.org/W2090395289
- https://openalex.org/W2096653357
- https://openalex.org/W2124549066
- https://openalex.org/W2135656361
- https://openalex.org/W2135925682
- https://openalex.org/W2146701605
- https://openalex.org/W2146949185
- https://openalex.org/W2159588477
- https://openalex.org/W2160689782
- https://openalex.org/W2161199652
- https://openalex.org/W2167719915
- https://openalex.org/W2171717305
- https://openalex.org/W2343614654