Published November 25, 2019
| Version v1
Publication
Open
Caenorhabditis elegans muscle Cys-loop receptors as novel targets of terpenoids with potential anthelmintic activity
- 1. Universidad Nacional del Sur
- 2. Centro Científico Tecnológico - Bahía Blanca
Description
The anthelmintic treatment of nematode infections remains the pillar of worm control in both human and veterinary medicine. Since control is threatened by the appearance of drug resistant nematodes, there is a need to develop novel compounds, among which phytochemicals constitute potential anthelmintic agents. Caenorhabditis elegans has been pivotal in anthelmintic drug discovery and in revealing mechanisms of drug action and resistance. By using C. elegans, we here revealed the anthelmintic actions of three plant terpenoids -thymol, carvacrol and eugenol- at the behavioral level. Terpenoids produce a rapid paralysis of worms with a potency rank order carvacrol > thymol > eugenol. In addition to their paralyzing activity, they also inhibit egg hatching, which would, in turn, lead to a broader anthelmintic spectrum of activity. To identify drug targets, we performed an in vivo screening of selected strains carrying mutations in receptors involved in worm locomotion for determining resistance to the paralyzing effect of terpenoids. The assays revealed that two Cys-loop receptors with key roles in worm locomotion -Levamisole sensitive nicotinic receptor (L-AChR) and GABA(A) (UNC-49) receptor- are involved in the paralyzing effects of terpenoids. To decipher the mechanism by which terpenoids affect these receptors, we performed electrophysiological studies using a primary culture of C. elegans L1 muscle cells. Whole cell recordings from L1 cells demonstrated that terpenoids decrease macroscopic responses of L-AChR and UNC-49 receptor to their endogenous agonists, thus acting as inhibitors. Single-channel recordings from L-AChR revealed that terpenoids decrease the frequency of opening events, probably by acting as negative allosteric modulators. The fact that terpenoids act at different receptors may have important advantages regarding efficacy and development of resistance. Thus, our findings give support to the use of terpenoids as either an alternative or a complementary anthelmintic strategy to overcome the ever-increasing resistance of parasites to classical anthelmintic drugs.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
لا يزال العلاج المضاد للديدان الخيطية هو ركيزة مكافحة الديدان في كل من الطب البشري والطب البيطري. نظرًا لأن السيطرة مهددة بظهور الديدان الخيطية المقاومة للأدوية، فهناك حاجة لتطوير مركبات جديدة، من بينها المواد الكيميائية النباتية التي تشكل عوامل مضادة للديدان محتملة. كان التهاب المقعدة الرشيق محوريًا في اكتشاف الأدوية المضادة للديدان وفي الكشف عن آليات عمل الأدوية ومقاومتها. باستخدام C. elegans، كشفنا هنا عن الإجراءات المضادة للديدان لثلاثة تربينويدات نباتية - الثيمول والكارفاكرول والأوجينول - على المستوى السلوكي. تنتج التربينويدات شللًا سريعًا للديدان بترتيب قوة كارفاكرول > ثيمول > يوجينول. بالإضافة إلى نشاطها المشلول، فإنها تمنع أيضًا تفقيس البيض، مما يؤدي بدوره إلى طيف أوسع من النشاط المضاد للديدان. لتحديد أهداف الدواء، أجرينا فحصًا في الجسم الحي لسلالات مختارة تحمل طفرات في المستقبلات المشاركة في حركة الدودة لتحديد مقاومة التأثير المشلول للتربينويدات. كشفت الاختبارات أن اثنين من مستقبلات Cys - loop ذات الأدوار الرئيسية في حركة الدودة - مستقبل النيكوتين الحساس لليفاميزول (L - Chr) ومستقبل GABA(A) (UNC -49) - يشاركان في التأثيرات المشلولة للتربينويدات. لفك تشفير الآلية التي تؤثر بها التربينويدات على هذه المستقبلات، أجرينا دراسات فيزيولوجية كهربية باستخدام مزرعة أولية لخلايا عضلية C. elegans L1. أظهرت تسجيلات الخلايا الكاملة من خلايا L1 أن التربينويدات تقلل من الاستجابات العيانية لمستقبلات L - ACHR و UNC -49 لمؤثراتها الذاتية، وبالتالي تعمل كمثبطات. كشفت التسجيلات أحادية القناة من L - ACHR أن التربينويدات تقلل من تواتر أحداث الافتتاح، ربما من خلال العمل كمعدلات تفارغية سلبية. قد يكون لحقيقة أن التربينويدات تعمل في مستقبلات مختلفة مزايا مهمة فيما يتعلق بالفعالية وتطوير المقاومة. وبالتالي، فإن النتائج التي توصلنا إليها تدعم استخدام التربينويدات إما كاستراتيجية بديلة أو مكملة للديدان للتغلب على المقاومة المتزايدة باستمرار للطفيليات للأدوية الديدانية الكلاسيكية.Translated Description (French)
Le traitement anthelminthique des infections à nématodes reste le pilier de la lutte contre les vers en médecine humaine et vétérinaire. Étant donné que le contrôle est menacé par l'apparition de nématodes résistants aux médicaments, il est nécessaire de développer de nouveaux composés, parmi lesquels les composés phytochimiques constituent des agents anthelminthiques potentiels. Caenorhabditis elegans a joué un rôle central dans la découverte de médicaments anthelminthiques et dans la révélation des mécanismes d'action et de résistance aux médicaments. En utilisant C. elegans, nous avons ici révélé les actions anthelminthiques de trois terpénoïdes végétaux - le thymol, le carvacrol et l'eugénol - au niveau comportemental. Les terpénoïdes produisent une paralysie rapide des vers avec un rang de puissance carvacrol > thymol > eugénol. En plus de leur activité paralysante, ils inhibent également l'éclosion des œufs, ce qui, à son tour, conduirait à un spectre d'activité anthelminthique plus large. Pour identifier les cibles médicamenteuses, nous avons effectué un criblage in vivo de souches sélectionnées porteuses de mutations dans les récepteurs impliqués dans la locomotion des vers pour déterminer la résistance à l'effet paralysant des terpénoïdes. Les essais ont révélé que deux récepteurs Cys-loop jouant un rôle clé dans la locomotion des vers - le récepteur nicotinique sensible au lévamisole (L-AChR) et le récepteur GABA (A) (UNC-49) - sont impliqués dans les effets paralysants des terpénoïdes. Pour déchiffrer le mécanisme par lequel les terpénoïdes affectent ces récepteurs, nous avons effectué des études électrophysiologiques en utilisant une culture primaire de cellules musculaires L1 de C. elegans. Les enregistrements de cellules entières à partir de cellules L1 ont démontré que les terpénoïdes diminuent les réponses macroscopiques des récepteurs L-AChR et UNC-49 à leurs agonistes endogènes, agissant ainsi comme inhibiteurs. Les enregistrements monocanaux de L-AChR ont révélé que les terpénoïdes diminuent la fréquence des événements d'ouverture, probablement en agissant comme des modulateurs allostériques négatifs. Le fait que les terpénoïdes agissent sur différents récepteurs peut présenter des avantages importants en termes d'efficacité et de développement de la résistance. Ainsi, nos résultats soutiennent l'utilisation des terpénoïdes comme stratégie anthelminthique alternative ou complémentaire pour surmonter la résistance toujours croissante des parasites aux médicaments anthelminthiques classiques.Translated Description (Spanish)
El tratamiento antihelmíntico de las infecciones por nematodos sigue siendo el pilar del control de gusanos tanto en medicina humana como veterinaria. Dado que el control se ve amenazado por la aparición de nematodos resistentes a los medicamentos, existe la necesidad de desarrollar nuevos compuestos, entre los cuales los fitoquímicos constituyen posibles agentes antihelmínticos. Caenorhabditis elegans ha sido fundamental en el descubrimiento de fármacos antihelmínticos y en la revelación de mecanismos de acción y resistencia a los fármacos. Mediante el uso de C. elegans, aquí revelamos las acciones antihelmínticas de tres terpenoides vegetales -timol, carvacrol y eugenol- a nivel conductual. Los terpenoides producen una parálisis rápida de los gusanos con un rango de potencia carvacrol > timol > eugenol. Además de su actividad paralizante, también inhiben la eclosión de los huevos, lo que, a su vez, conduciría a un espectro de actividad antihelmíntica más amplio. Para identificar las dianas farmacológicas, realizamos un cribado in vivo de cepas seleccionadas que portan mutaciones en los receptores implicados en la locomoción del gusano para determinar la resistencia al efecto paralizante de los terpenoides. Los ensayos revelaron que dos receptores Cys-loop con funciones clave en la locomoción del gusano, el receptor nicotínico sensible al levamisol (L-AChR) y el receptor GABA(A) (UNC-49), están involucrados en los efectos paralizantes de los terpenoides. Para descifrar el mecanismo por el cual los terpenoides afectan a estos receptores, realizamos estudios electrofisiológicos utilizando un cultivo primario de células musculares L1 de C. elegans. Los registros de células enteras de las células L1 demostraron que los terpenoides disminuyen las respuestas macroscópicas del receptor L-AChR y UNC-49 a sus agonistas endógenos, actuando así como inhibidores. Los registros de un solo canal de L-AChR revelaron que los terpenoides disminuyen la frecuencia de los eventos de apertura, probablemente al actuar como moduladores alostéricos negativos. El hecho de que los terpenoides actúen en diferentes receptores puede tener importantes ventajas con respecto a la eficacia y el desarrollo de resistencia. Por lo tanto, nuestros hallazgos respaldan el uso de terpenoides como una estrategia antihelmíntica alternativa o complementaria para superar la resistencia cada vez mayor de los parásitos a los fármacos antihelmínticos clásicos.Files
journal.pntd.0007895&type=printable.pdf
Files
(1.6 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:8acfa07cc96c215ffaec896e9281bd29
|
1.6 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- التهاب المقوسات الأنيق العضلات مستقبلات حلقة Cys كأهداف جديدة للتربينويدات مع نشاط مضاد للديدان محتمل
- Translated title (French)
- Caenorhabditis elegans muscle Cys-loop receptors as novel targets of terpenoids with potential anthelmintic activity
- Translated title (Spanish)
- Receptores Cys-loop musculares de Caenorhabditis elegans como nuevas dianas de terpenoides con potencial actividad antihelmíntica
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2990636229
- DOI
- 10.1371/journal.pntd.0007895
References
- https://openalex.org/W1192028363
- https://openalex.org/W1489169778
- https://openalex.org/W1533255176
- https://openalex.org/W1550426196
- https://openalex.org/W1963865415
- https://openalex.org/W1963899726
- https://openalex.org/W1971083012
- https://openalex.org/W1971446667
- https://openalex.org/W1978498235
- https://openalex.org/W1983386622
- https://openalex.org/W1984716936
- https://openalex.org/W1987096177
- https://openalex.org/W1997350641
- https://openalex.org/W2000722186
- https://openalex.org/W2001920462
- https://openalex.org/W2004939785
- https://openalex.org/W2008290466
- https://openalex.org/W2009444576
- https://openalex.org/W2025681370
- https://openalex.org/W2032420574
- https://openalex.org/W2042490928
- https://openalex.org/W2056186383
- https://openalex.org/W2058478191
- https://openalex.org/W2065122583
- https://openalex.org/W2073482900
- https://openalex.org/W2074887535
- https://openalex.org/W2077945404
- https://openalex.org/W2085809593
- https://openalex.org/W2095282287
- https://openalex.org/W2095784896
- https://openalex.org/W2096773815
- https://openalex.org/W2099207846
- https://openalex.org/W2102117113
- https://openalex.org/W2103562758
- https://openalex.org/W2115923994
- https://openalex.org/W2129062902
- https://openalex.org/W2131521454
- https://openalex.org/W2149461136
- https://openalex.org/W2162024024
- https://openalex.org/W2164731421
- https://openalex.org/W2226335666
- https://openalex.org/W2277769876
- https://openalex.org/W2330097063
- https://openalex.org/W2510196353
- https://openalex.org/W2622205643
- https://openalex.org/W2748019847
- https://openalex.org/W2756572262
- https://openalex.org/W2770098720
- https://openalex.org/W2786242860
- https://openalex.org/W2802093561
- https://openalex.org/W2805309350
- https://openalex.org/W2810215419
- https://openalex.org/W2963364612
- https://openalex.org/W297118366
- https://openalex.org/W4251401190