Published October 1, 2016
| Version v1
Publication
Open
Population Pharmacokinetic Modeling of Tribendimidine Metabolites in Opisthorchis viverrini-Infected Adults
Creators
- 1. Swiss Tropical and Public Health Institute
- 2. University of Basel
- 3. National Institute of Public Health
- 4. Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit
- 5. Mahidol University
- 6. University of Oxford
Description
There is a pressing need for alternative treatments against the liver fluke Opisthorchis viverrini Oral tribendimidine is a promising candidate, but its population pharmacokinetic properties are unknown. Two phase IIa trials were conducted in Laos in O. viverrini-infected adults receiving single oral doses of 25 to 600 mg tribendimidine administered as different formulations in each study (study 1 used 200-mg tablets, and study 2 used 50-mg tablets). Venous whole blood, plasma, and capillary dried blood spots were sampled frequently from 68 adults, and concentrations of the tribendimidine metabolites dADT (deacetylated amidantel) and adADT (acetylated dADT) were measured. Population pharmacokinetics were assessed by using nonlinear mixed-effects modeling. The relationship between drug exposure and cure (assessed at 21 days posttreatment) was evaluated by using univariable logistic regression. A six-transit compartment absorption model with a one-disposition compartment for each metabolite described the data well. Compared to the 50-mg formulation (study 2), the 200-mg formulation (study 1) had a 40.1% higher mean transit absorption time, a 113% higher dADT volume of distribution, and a 364% higher adADT volume of distribution. Each 10-year increase in age was associated with a 12.7% lower dADT clearance and a 21.2% lower adADT clearance. The highest cure rates (≥55%) were observed with doses of ≥100 mg. Higher dADT, but not adADT, peak concentrations and exposures were associated with cure (P = 0.004 and 0.003, respectively). For the first time, population pharmacokinetics of tribendimidine have been described. Known differences in the 200-mg versus 50-mg formulations were captured by covariate modeling. Further studies are needed to validate the structural model and confirm covariate relationships. (This study has been registered with the ISRCTN Registry under no. ISRCTN96948551.).
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
هناك حاجة ملحة لعلاجات بديلة ضد صدفة الكبد Opisthorchis viverrini عن طريق الفم tribendimidine هو مرشح واعد، ولكن خصائص الحرائك الدوائية لسكانه غير معروفة. تم إجراء مرحلتين من تجارب IIA في لاوس على البالغين المصابين بفيروس O. viverrini الذين يتلقون جرعات واحدة عن طريق الفم من 25 إلى 600 مجم من تريبنديميدين يتم إعطاؤها كصيغ مختلفة في كل دراسة (استخدمت الدراسة 1 أقراص 200 مجم، واستخدمت الدراسة 2 أقراص 50 مجم). تم أخذ عينات الدم الكامل الوريدي والبلازما وبقع الدم المجففة الشعرية بشكل متكرر من 68 شخصًا بالغًا، وتم قياس تركيزات مستقلبات التريبنديميدين dADT (منزوع الأسيتيل أميدانتيل) و adADT (منزوع الأسيتيل dADT). تم تقييم الحرائك الدوائية السكانية باستخدام نمذجة التأثيرات المختلطة غير الخطية. تم تقييم العلاقة بين التعرض للأدوية والعلاج (تم تقييمها في 21 يومًا بعد العلاج) باستخدام انحدار لوجستي أحادي المتغير. وصف نموذج امتصاص الحيز السداسي العابر مع حجرة ذات موضع واحد لكل مستقلب بئر البيانات. بالمقارنة مع تركيبة 50 ملغ (الدراسة 2)، فإن تركيبة 200 ملغ (الدراسة 1) كان لها متوسط وقت امتصاص أعلى بنسبة 40.1 ٪، وحجم توزيع dADT أعلى بنسبة 113 ٪، وحجم توزيع adADT أعلى بنسبة 364 ٪. ارتبطت كل زيادة في العمر لمدة 10 سنوات بتخليص DADT أقل بنسبة 12.7 ٪ وتخليص ADADT أقل بنسبة 21.2 ٪. لوحظت أعلى معدلات الشفاء (≥55 ٪) بجرعات ≥100 ملغ. ارتبط ارتفاع dADT، ولكن ليس adADT، وتركيزات الذروة والتعرضات مع العلاج (P = 0.004 و 0.003، على التوالي). لأول مرة، تم وصف الحرائك الدوائية للسكان من التريبنديميدين. تم التقاط الاختلافات المعروفة في تركيبات 200 مجم مقابل 50 مجم من خلال النمذجة المتغايرة. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات للتحقق من صحة النموذج الهيكلي وتأكيد العلاقات المتباينة. (تم تسجيل هذه الدراسة في سجل ISRCTN تحت رقم ISRCTN96948551.).Translated Description (French)
Il existe un besoin urgent de traitements alternatifs contre la douve du foie Opisthorchis viverrini La tribendimidine orale est un candidat prometteur, mais ses propriétés pharmacocinétiques de population sont inconnues. Deux essais de phase IIa ont été menés au Laos chez des adultes infectés par O. viverrini- recevant des doses orales uniques de 25 à 600 mg de tribendimidine administrées sous différentes formulations dans chaque étude (l'étude 1 a utilisé des comprimés de 200 mg et l'étude 2 des comprimés de 50 mg). Le sang total veineux, le plasma et les taches de sang séché capillaire ont été prélevés fréquemment chez 68 adultes, et les concentrations des métabolites tribendimidine dADT (amidantel désacétylé) et adADT (dADT acétylé) ont été mesurées. La pharmacocinétique de population a été évaluée en utilisant une modélisation à effets mixtes non linéaire. La relation entre l'exposition au médicament et la guérison (évaluée 21 jours après le traitement) a été évaluée en utilisant une régression logistique univariable. Un modèle d'absorption à six compartiments de transit avec un compartiment à une disposition pour chaque métabolite décrit bien les données. Par rapport à la formulation à 50 mg (étude 2), la formulation à 200 mg (étude 1) présentait un temps d'absorption moyen en transit 40,1 % plus élevé, un volume de distribution dADT 113 % plus élevé et un volume de distribution adADT 364 % plus élevé. Chaque augmentation de l'âge de 10 ans était associée à une clairance de la dADT inférieure de 12,7 % et à une clairance de la adADT inférieure de 21,2 %. Les taux de guérison les plus élevés (≥55 %) ont été observés avec des doses ≥100 mg. Des dADT plus élevées, mais pas des adADT, des concentrations maximales et des expositions ont été associées à la guérison (P = 0,004 et 0,003, respectivement). Pour la première fois, la pharmacocinétique de population de la tribendimidine a été décrite. Les différences connues dans les formulations à 200 mg par rapport à 50 mg ont été capturées par modélisation covariable. D'autres études sont nécessaires pour valider le modèle structurel et confirmer les relations covariables. (Cette étude a été enregistrée au registre de l'ISRCTN sous le n ° ISRCTN96948551.).Translated Description (Spanish)
Existe una necesidad apremiante de tratamientos alternativos contra la duela hepática Opisthorchis viverrini La tribendimidina oral es un candidato prometedor, pero se desconocen sus propiedades farmacocinéticas poblacionales. Se realizaron dos ensayos de fase IIa en Laos en adultos infectados por O. viverrini que recibieron dosis orales únicas de 25 a 600 mg de tribendimidina administradas como formulaciones diferentes en cada estudio (el estudio 1 utilizó comprimidos de 200 mg y el estudio 2 utilizó comprimidos de 50 mg). Se tomaron muestras de sangre venosa completa, plasma y manchas de sangre seca capilar con frecuencia de 68 adultos, y se midieron las concentraciones de los metabolitos de tribendimidina dADT (amidantel desacetilado) y adADT (dADT acetilado). La farmacocinética de la población se evaluó mediante el uso de modelos no lineales de efectos mixtos. La relación entre la exposición al fármaco y la cura (evaluada a los 21 días después del tratamiento) se evaluó mediante el uso de regresión logística univariable. Un modelo de absorción de seis compartimentos de tránsito con un compartimento de una disposición para cada metabolito describió bien los datos. En comparación con la formulación de 50 mg (estudio 2), la formulación de 200 mg (estudio 1) tuvo un tiempo medio de absorción de tránsito un 40,1% más alto, un volumen de distribución de dADT un 113% más alto y un volumen de distribución de adADT un 364% más alto. Cada aumento de 10 años en la edad se asoció con un aclaramiento de dADT un 12,7% menor y un aclaramiento de adADT un 21,2% menor. Las tasas de curación más altas (≥55%) se observaron con dosis de ≥100 mg. Las concentraciones máximas y exposiciones más altas de dADT, pero no de adADT, se asociaron con cure (P = 0.004 y 0.003, respectivamente). Por primera vez, se ha descrito la farmacocinética poblacional de la tribendimidina. Las diferencias conocidas en las formulaciones de 200 mg frente a 50 mg se capturaron mediante modelado covariable. Se necesitan más estudios para validar el modelo estructural y confirmar las relaciones covariables. (Este estudio ha sido registrado en el Registro ISRCTN con el núm. ISRCTN96948551.).Files
5695.full.pdf.pdf
Files
(15.8 kB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:c5666f3f190a755039cb7efef77bcb96
|
15.8 kB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- النمذجة الدوائية للسكان لنواتج الأيض التريبنديميدين في البالغين المصابين بالتهاب الخصية الظهارية
- Translated title (French)
- Modélisation pharmacocinétique de population des métabolites de la tribendimidine chez les adultes infectés par Opisthorchis viverrini-
- Translated title (Spanish)
- Modelado farmacocinético poblacional de metabolitos de tribendimidina en adultos infectados por Opisthorchis viverrini
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2502409653
- DOI
- 10.1128/aac.00655-16
References
- https://openalex.org/W105671925
- https://openalex.org/W1520664895
- https://openalex.org/W157154661
- https://openalex.org/W1965479467
- https://openalex.org/W1965987183
- https://openalex.org/W1972998115
- https://openalex.org/W1983473446
- https://openalex.org/W1988717791
- https://openalex.org/W2021397317
- https://openalex.org/W2033981549
- https://openalex.org/W2053951968
- https://openalex.org/W2061703004
- https://openalex.org/W2063740108
- https://openalex.org/W2065039877
- https://openalex.org/W2075539999
- https://openalex.org/W2081190121
- https://openalex.org/W2129646498
- https://openalex.org/W2130698854
- https://openalex.org/W2144484891
- https://openalex.org/W2155965977
- https://openalex.org/W2379459827
- https://openalex.org/W2410452976
- https://openalex.org/W2502754590
- https://openalex.org/W2504864516
- https://openalex.org/W2607031541