Published November 13, 2017 | Version v1
Publication Open

Germacranolide-type sesquiterpene lactones from Smallanthus sonchifolius with promising activity against Leishmania mexicana and Trypanosoma cruzi

Creators

  • 1. Instituto de Química y Fisicoquímica Biológicas
  • 2. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
  • 3. University of Buenos Aires
  • 4. National University of Cuyo

Description

Leishmaniasis and Chagas disease are life-threatening illnesses caused by the protozoan parasites Leishmania spp. and Trypanosoma cruzi, respectively. They are known as "neglected diseases" due to the lack of effective drug treatments and the scarcity of research work devoted to them. Therefore, the development of novel and effective drugs is an important and urgent need. Natural products are an important source of bioactive molecules for the development of new drugs. In this study, we evaluated the activity of enhydrin, uvedalin and polymatin B, three sesquiterpene lactones (STLs) isolated from Smallanthus sonchifolius, on Leishmania mexicana (MNYC/BZ/62/M) and Trypanosoma cruzi (Dm28c). In addition, the in vivo trypanocidal activity of enhydrin and uvedalin and the effects of these STLs on parasites' ultrastructure were evaluated.The inhibitory effect of the three STLs on the growth of L. mexicana amastigotes and promastigotes as well as T. cruzi epimastigotes was evaluated in vitro. The changes produced by the STLs on the ultrastructure of parasites were examined by transmission electron microscopy (TEM). Enhydrin and uvedalin were also studied in a murine model of acute T. cruzi infection (RA strain). Serum activities of the hepatic enzymes alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase and lactate dehydrogenase were used as biochemical markers of hepatotoxicity.The three compounds exhibited leishmanicidal activity on both parasite forms with IC50 values of 0.42-0.54 μg/ml for promastigotes and 0.85-1.64 μg/ml for intracellular amastigotes. Similar results were observed on T. cruzi epimastigotes (IC50 0.35-0.60 μg/ml). The TEM evaluation showed marked ultrastructural alterations, such as an intense vacuolization and mitochondrial swelling in both L. mexicana promastigotes and T. cruzi epimastigotes exposed to the STLs. In the in vivo study, enhydrin and uvedalin displayed a significant decrease in circulating parasites (50-71%) and no signs of hepatotoxicity were detected.Enhydrin, uvedalin and polymatin B possess significant leishmanicidal and trypanocidal activity on different parasite stages. These results show that these compounds may provide valuable leads for the development of new drugs against these neglected parasitic diseases.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

داء الليشمانيات ومرض شاغاس هما مرضان يهددان الحياة بسبب الطفيليات الأولية الليشمانيات والمثقبية الكروزية، على التوالي. وتعرف باسم "الأمراض المهملة" بسبب عدم وجود علاجات دوائية فعالة وندرة العمل البحثي المخصص لها. لذلك، فإن تطوير أدوية جديدة وفعالة هو حاجة مهمة وعاجلة. المنتجات الطبيعية هي مصدر مهم للجزيئات النشطة بيولوجيًا لتطوير أدوية جديدة. في هذه الدراسة، قمنا بتقييم نشاط هينهيدرين ويوفدالين وبوليماتين ب، وثلاثة سيسكيتربين لاكتون (STLs) معزولة عن سمالانثوس سونشيفوليوس، على الليشمانيا المكسيكية (MNYC/BZ/62/M) والمثقبية الكروزية (Dm28c). بالإضافة إلى ذلك، تم تقييم نشاط مبيد المثقبيات في الكائن الحي من Enhydrin و uvedalin وتأثيرات هذه STLs على البنية التحتية للطفيليات. تم تقييم التأثير المثبط لـ STLs الثلاثة على نمو L. mexicana amastigotes و promastigotes وكذلك T. cruzi epimastigotes في المختبر. تم فحص التغييرات التي تنتجها STLs على البنية التحتية للطفيليات عن طريق المجهر الإلكتروني للإرسال (TEM). كما تمت دراسة Enhydrin و uvedalin في نموذج الفئران لعدوى T. cruzi الحادة (سلالة RA). تم استخدام أنشطة مصل إنزيمات ألانين أمينوترانسفيراز الكبد وناقلة أمين الأسبارتات ونازعة هيدروجين اللاكتات كعلامات كيميائية حيوية للسمية الكبدية. أظهرت المركبات الثلاثة نشاط مبيد الليشمان في كلا الشكلين الطفيليين بقيم IC50 من 0.42-0.54 ميكروغرام/مل للبروماستيجوتس و 0.85-1.64 ميكروغرام/مل للأماستيجوتس داخل الخلايا. ولوحظت نتائج مماثلة على T. cruzi epimastigotes (IC50 0.35-0.60 ميكروغرام/مل). أظهر تقييم TEM تغيرات ملحوظة في البنية التحتية، مثل حدوث فجوة شديدة وتورم في الميتوكوندريا في كل من L. mexicana promastigotes و T. cruzi epimastigotes المعرضين لـ STLs. في الدراسة في الجسم الحي، أظهر كل من إينهيدرين ويوفدالين انخفاضًا كبيرًا في الطفيليات المنتشرة (50-71 ٪) ولم يتم اكتشاف أي علامات على السمية الكبدية. يمتلك إينهيدرين ويوفدالين وبوليماتين ب نشاطًا كبيرًا لمبيدات الليشمانيات ومبيدات المثقبيات في مراحل الطفيليات المختلفة. تظهر هذه النتائج أن هذه المركبات قد توفر خيوطًا قيمة لتطوير أدوية جديدة ضد هذه الأمراض الطفيلية المهملة.

Translated Description (French)

La leishmaniose et la maladie de Chagas sont des maladies mortelles causées par les parasites protozoaires Leishmania spp. et Trypanosoma cruzi, respectivement. Elles sont connues sous le nom de « maladies négligées » en raison de l'absence de traitements médicamenteux efficaces et de la rareté des travaux de recherche qui leur sont consacrés. Par conséquent, le développement de médicaments nouveaux et efficaces est un besoin important et urgent. Les produits naturels sont une source importante de molécules bioactives pour le développement de nouveaux médicaments. Dans cette étude, nous avons évalué l'activité de l'enhydrine, de l'uvédaline et de la polymatine B, trois lactones sesquiterpéniques (STL) isolées de Smallanthus sonchifolius, sur Leishmania mexicana (MNYC/BZ/62/M) et Trypanosoma cruzi (Dm28c). De plus, l'activité trypanocide in vivo de l'enhydrine et de l'uvédaline et les effets de ces STL sur l'ultrastructure des parasites ont été évalués. L'effet inhibiteur des trois STL sur la croissance des amastigotes et promastigotes de L. mexicana ainsi que des épimastigotes de T. cruzi a été évalué in vitro. Les modifications produites par les STL sur l'ultrastructure des parasites ont été examinées par microscopie électronique à transmission (Met). L'énhydrine et l'uvédaline ont également été étudiées dans un modèle murin d'infection aiguë à T. cruzi (souche RA). Les activités sériques des enzymes hépatiques alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase et lactate déshydrogénase ont été utilisées comme marqueurs biochimiques de l'hépatotoxicité. Les trois composés présentaient une activité leishmanicide sur les deux formes de parasites avec des valeurs d'IC50 de 0,42-0,54 μg/ml pour les promastigotes et de 0,85-1,64 μg/ml pour les amastigotes intracellulaires. Des résultats similaires ont été observés sur les épimastigotes de T. cruzi (CI50 0,35-0,60 μg/ml). L'évaluation met a montré des altérations ultrastructurales marquées, telles qu'une vacuolisation intense et un gonflement mitochondrial chez les promastigotes de L. mexicana et les épimastigotes de T. cruzi exposés aux STL. Dans l'étude in vivo, l'enhydrine et l'uvédaline ont montré une diminution significative des parasites circulants (50-71%) et aucun signe d'hépatotoxicité n'a été détecté. L'enhydrine, l'uvédaline et la polymatine B possèdent une activité leishmanicide et trypanocide significative sur différents stades parasitaires. Ces résultats montrent que ces composés peuvent fournir des pistes précieuses pour le développement de nouveaux médicaments contre ces maladies parasitaires négligées.

Translated Description (Spanish)

La leishmaniasis y la enfermedad de Chagas son enfermedades potencialmente mortales causadas por los parásitos protozoarios Leishmania spp. y Trypanosoma cruzi, respectivamente. Se les conoce como "enfermedades desatendidas" por la falta de tratamientos farmacológicos eficaces y la escasez de trabajos de investigación dedicados a ellas. Por lo tanto, el desarrollo de fármacos novedosos y eficaces es una necesidad importante y urgente. Los productos naturales son una fuente importante de moléculas bioactivas para el desarrollo de nuevos fármacos. En este estudio, evaluamos la actividad de enhydrin, uvedalin y polimatina B, tres lactonas sesquiterpénicas (STL) aisladas de Smallanthus sonchifolius, en Leishmania mexicana (MNYC/BZ/62/M) y Trypanosoma cruzi (Dm28c). Además, se evaluó la actividad tripanocida in vivo de enhydrin y uvedalin y los efectos de estos STL sobre la ultraestructura de los parásitos. Se evaluó in vitro el efecto inhibidor de los tres STL sobre el crecimiento de amastigotes y promastigotes de L. mexicana, así como de epimastigotes de T. cruzi. Los cambios producidos por los STL en la ultraestructura de los parásitos se examinaron mediante microscopía electrónica de transmisión (TEM). La enhidrina y la uvedalina también se estudiaron en un modelo murino de infección aguda por T. cruzi (cepa RA). Las actividades séricas de las enzimas hepáticas alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa y lactato deshidrogenasa se utilizaron como marcadores bioquímicos de hepatotoxicidad. Los tres compuestos mostraron actividad leishmanicida en ambas formas del parásito con valores de IC50 de 0.42-0.54 μg/ml para promastigotes y 0.85-1.64 μg/ml para amastigotes intracelulares. Se observaron resultados similares en epimastigotes de T. cruzi (IC50 0.35-0.60 μg/ml). La evaluación TEM mostró alteraciones ultraestructurales marcadas, como una vacuolización intensa e hinchazón mitocondrial tanto en promastigotes de L. mexicana como en epimastigotes de T. cruzi expuestos a los STL. En el estudio in vivo, la enhydrina y la uvedalina mostraron una disminución significativa en los parásitos circulantes (50-71%) y no se detectaron signos de hepatotoxicidad. La anhidrina, la uvedalina y la polimatina B poseen una actividad leishmanicida y tripanocida significativa en diferentes etapas del parásito. Estos resultados muestran que estos compuestos pueden proporcionar pistas valiosas para el desarrollo de nuevos fármacos contra estas enfermedades parasitarias desatendidas.

Files

s13071-017-2509-6.pdf

Files (1.4 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:a52b77590af243eef9d101f6ac19d502
1.4 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
لاكتونات سيسكيتربين من نوع جيرماكرانوليد من Smallanthus sonchifolius مع نشاط واعد ضد الليشمانيا المكسيكية والمثقبية الكروزية
Translated title (French)
Lactones sesquiterpéniques de type germacranolide de Smallanthus sonchifolius avec une activité prometteuse contre Leishmania mexicana et Trypanosoma cruzi
Translated title (Spanish)
Lactonas sesquiterpénicas tipo germacranolida de Smallanthus sonchifolius con actividad prometedora contra Leishmania mexicana y Trypanosoma cruzi

Identifiers

Other
https://openalex.org/W2768634635
DOI
10.1186/s13071-017-2509-6

Is supplement to
https://openalex.org/W2943380490 (Other)
https://openalex.org/W2181617961 (Other)
https://openalex.org/W2168641937 (Other)
https://openalex.org/W2126240534 (Other)
https://openalex.org/W2062907058 (Other)
https://openalex.org/W2045390653 (Other)
https://openalex.org/W1983024262 (Other)
https://openalex.org/W1982230313 (Other)
https://openalex.org/W1596546067 (Other)
https://openalex.org/W1526361444 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Argentina

References

  • https://openalex.org/W1967906311
  • https://openalex.org/W1984824074
  • https://openalex.org/W1986117862
  • https://openalex.org/W1987340897
  • https://openalex.org/W2000252737
  • https://openalex.org/W2013276329
  • https://openalex.org/W2014226983
  • https://openalex.org/W2022156889
  • https://openalex.org/W2033396294
  • https://openalex.org/W2041454407
  • https://openalex.org/W2048265476
  • https://openalex.org/W2061246349
  • https://openalex.org/W2067900128
  • https://openalex.org/W2081934653
  • https://openalex.org/W2092135249
  • https://openalex.org/W2095886980
  • https://openalex.org/W2097950056
  • https://openalex.org/W2099388341
  • https://openalex.org/W2107915297
  • https://openalex.org/W2112711937
  • https://openalex.org/W2145367956
  • https://openalex.org/W2150911628
  • https://openalex.org/W2153883117
  • https://openalex.org/W2160292086
  • https://openalex.org/W2169488022
  • https://openalex.org/W2172105162
  • https://openalex.org/W2256742438
  • https://openalex.org/W2291024452
  • https://openalex.org/W2298659291
  • https://openalex.org/W2301629826
  • https://openalex.org/W2341452579
  • https://openalex.org/W2463552254
  • https://openalex.org/W4210947627
  • https://openalex.org/W4239568869
  • https://openalex.org/W952153512