Published April 9, 2021 | Version v1
Publication Open

Genome-Wide Association Study of Non-syndromic Orofacial Clefts in a Multiethnic Sample of Families and Controls Identifies Novel Regions

Creators

  • 1. University of Pittsburgh
  • 2. University of Iowa
  • 3. UnitedHealth Group (United States)
  • 4. University of Southern Denmark
  • 5. Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas Norberto Quirno
  • 6. Universidade Federal do Rio de Janeiro
  • 7. National Institute on Population Medical Genetics
  • 8. The University of Texas Health Science Center at Houston
  • 9. University of Puerto Rico System
  • 10. University of Lagos
  • 11. Emory University

Description

Orofacial clefts (OFCs) are among the most prevalent craniofacial birth defects worldwide and create a significant public health burden. The majority of OFCs are non-syndromic and vary in prevalence by ethnicity. Africans have the lowest prevalence of OFCs (~ 1/2,500), Asians have the highest prevalence (~1/500), Europeans and Latin Americans lie somewhere in the middle (~1/800 and 1/900, respectively). Thus, ethnicity appears to be a major determinant of the risk of developing OFC. The Pittsburgh Orofacial Clefts Multiethnic study was designed to explore this ethnic variance, comprising a large number of families and individuals (~12,000 individuals) from multiple populations worldwide: US and Europe, Asians, mixed Native American/Caucasians, and Africans. In this current study, we analyzed 2,915 OFC cases, 6,044 unaffected individuals related to the OFC cases, and 2,685 controls with no personal or family history of OFC. Participants were grouped by their ancestry into African, Asian, European, and Central and South American subsets, and genome-wide association run on the combined sample as well as the four ancestry-based groups. We observed 22 associations to cleft lip with or without cleft palate at 18 distinct loci with p-values < 1e-06, including 10 with genome-wide significance (<5e-08), in the combined sample and within ancestry groups. Three loci - 2p12 (rs62164740, p = 6.27e-07), 10q22.2 (rs150952246, p = 3.14e-07), and 10q24.32 (rs118107597, p = 8.21e-07) are novel. Nine were in or near known OFC loci - PAX7, IRF6, FAM49A, DCAF4L2, 8q24.21, NTN1, WNT3-WNT9B, TANC2, and RHPN2. The majority of the associations were observed only in the combined sample, European, and Central and South American groups. We investigated whether the observed differences in association strength were (a) purely due to sample sizes, (b) due to systematic allele frequency difference at the population level, or (c) due to the fact certain OFC-causing variants confer different amounts of risk depending on ancestral origin, by comparing effect sizes to observed allele frequencies of the effect allele in our ancestry-based groups. While some of the associations differ due to systematic differences in allele frequencies between groups, others show variation in effect size despite similar frequencies across ancestry groups.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

الشقوق الفموية الوجهية (OFCs) هي من بين العيوب الخلقية القحفية الوجهية الأكثر انتشارًا في جميع أنحاء العالم وتخلق عبئًا كبيرًا على الصحة العامة. غالبية الـ OFCs غير متلازمية وتختلف في انتشارها حسب العرق. الأفارقة لديهم أدنى معدل انتشار للـ OFCs (~ 1/2,500)، والآسيويون لديهم أعلى معدل انتشار (~1/500)، والأوروبيون والأمريكيون اللاتينيون يقعون في مكان ما في الوسط (~1/800 و 1/900، على التوالي). وبالتالي، يبدو أن الانتماء العرقي هو المحدد الرئيسي لخطر الإصابة بأمراض القلب الخارجية. تم تصميم دراسة بيتسبرغ لشقوق الوجه والأعراق المتعددة لاستكشاف هذا التباين العرقي، الذي يضم عددًا كبيرًا من العائلات والأفراد (حوالي12000 فرد) من مجموعات سكانية متعددة في جميع أنحاء العالم: الولايات المتحدة وأوروبا، والآسيويون، والأمريكيون الأصليون/القوقازيون المختلطون، والأفارقة. في هذه الدراسة الحالية، قمنا بتحليل 2،915 حالة من حالات أوقيانوسيا، و 6،044 فردًا غير مصابين فيما يتعلق بحالات أوقيانوسيا، و 2،685 عنصر تحكم بدون تاريخ شخصي أو عائلي من أوقيانوسيا. تم تجميع المشاركين حسب أسلافهم في مجموعات فرعية أفريقية وآسيوية وأوروبية وأمريكا الوسطى والجنوبية، ويتم تشغيل الارتباط على مستوى الجينوم على العينة المجمعة بالإضافة إلى المجموعات الأربع القائمة على الأسلاف. لاحظنا 22 ارتباطًا بشفة مشقوقة مع أو بدون الحنك المشقوق في 18 موقعًا متميزًا بقيم p < 1e -06، بما في ذلك 10 ذات أهمية على مستوى الجينوم (< 5e -08)، في العينة المجمعة وضمن مجموعات الأسلاف. ثلاثة مواضع - 2p12 (rs62164740، p = 6.27 e -07)، 10q22.2 (rs150952246، p = 3.14 e -07)، و 10q24.32 (rs118107597، p = 8.21e -07) جديدة. كان تسعة منهم في أو بالقرب من مواقع OFC المعروفة - PAX7 و IRF6 و FAM49A و DCAF4L2 و 8q24.21 و NTN1 و WNT3 - WNT9B و TANC2 و RHPN2. لوحظت غالبية الارتباطات فقط في العينة المشتركة، والمجموعات الأوروبية، وأمريكا الوسطى والجنوبية. لقد حققنا فيما إذا كانت الاختلافات الملحوظة في قوة الارتباط (أ) بسبب أحجام العينات بحتة، (ب) بسبب اختلاف تردد الأليل المنهجي على مستوى السكان، أو (ج) بسبب حقيقة أن بعض المتغيرات المسببة لـ OFC تمنح كميات مختلفة من المخاطر اعتمادًا على أصل الأسلاف، من خلال مقارنة أحجام التأثير بترددات الأليل المرصودة لأليل التأثير في مجموعاتنا القائمة على الأسلاف. في حين أن بعض الارتباطات تختلف بسبب الاختلافات المنهجية في ترددات الأليل بين المجموعات، إلا أن البعض الآخر يظهر تباينًا في حجم التأثير على الرغم من الترددات المتشابهة عبر مجموعات الأسلاف.

Translated Description (French)

Les fentes oro-faciales (OFC) sont parmi les malformations crânio-faciales les plus répandues dans le monde et créent un fardeau important pour la santé publique. La majorité des CFO sont non syndromiques et leur prévalence varie selon l'origine ethnique. Les Africains ont la prévalence la plus faible d'OFC (~ 1/2500), les Asiatiques ont la prévalence la plus élevée (~1/500), les Européens et les Latino-Américains se situent quelque part au milieu (~1/800 et 1/900, respectivement). Ainsi, l'ethnicité semble être un déterminant majeur du risque de développer un OFC. L'étude multiethnique Pittsburgh Orofacial Clefts a été conçue pour explorer cette variance ethnique, comprenant un grand nombre de familles et d'individus (~12 000 individus) issus de multiples populations dans le monde : États-Unis et Europe, Asiatiques, Amérindiens/Caucasiens mixtes et Africains. Dans cette étude actuelle, nous avons analysé 2 915 cas de CFO, 6 044 personnes non affectées liées aux cas de CFO et 2 685 témoins sans antécédents personnels ou familiaux de CFO. Les participants ont été regroupés selon leur ascendance en sous-groupes africains, asiatiques, européens, centraméricains et sud-américains, et une association à l'échelle du génome a été réalisée sur l'échantillon combiné ainsi que sur les quatre groupes basés sur l'ascendance. Nous avons observé 22 associations à la fente labiale avec ou sans fente palatine à 18 loci distincts avec des valeurs de p < 1e-06, dont 10 avec une signification à l'échelle du génome (<5e-08), dans l'échantillon combiné et au sein des groupes d'ascendance. Trois loci - 2p12 (rs62164740, p = 6,27e-07), 10q22.2 (rs150952246, p = 3,14 e-07) et 10q24.32 (rs118107597, p = 8,21e-07) sont nouveaux. Neuf locus OFC étaient connus ou proches - PAX7, IRF6, FAM49A, DCAF4L2, 8q24.21, NTN1, WNT3-WNT9B, TANC2 et RHPN2. La majorité des associations n'ont été observées que dans l'échantillon combiné, les groupes européens et centraméricains et sud-américains. Nous avons cherché à savoir si les différences observées dans la force d'association étaient (a) purement dues à la taille des échantillons, (b) dues à la différence systématique de fréquence des allèles au niveau de la population, ou (c) dues au fait que certaines variantes causant l'OFC confèrent différentes quantités de risque en fonction de l'origine ancestrale, en comparant les tailles d'effet aux fréquences des allèles observées de l'allèle d'effet dans nos groupes basés sur l'ascendance. Bien que certaines des associations diffèrent en raison de différences systématiques dans les fréquences des allèles entre les groupes, d'autres montrent une variation dans la taille de l'effet malgré des fréquences similaires entre les groupes d'ascendance.

Translated Description (Spanish)

Las hendiduras orofaciales (OFC) se encuentran entre los defectos de nacimiento craneofaciales más frecuentes en todo el mundo y crean una carga significativa para la salud pública. La mayoría de los OFC no son sindrómicos y varían en prevalencia según el origen étnico. Los africanos tienen la prevalencia más baja de COF (~ 1/2,500), los asiáticos tienen la prevalencia más alta (~1/500), los europeos y los latinoamericanos se encuentran en algún lugar en el medio (~1/800 y 1/900, respectivamente). Por lo tanto, la etnia parece ser un determinante importante del riesgo de desarrollar OFC. El estudio multiétnico de hendiduras orofaciales de Pittsburgh fue diseñado para explorar esta variación étnica, que comprende un gran número de familias e individuos (~12,000 individuos) de múltiples poblaciones en todo el mundo: EE. UU. y Europa, asiáticos, mezcla de nativos americanos/caucásicos y africanos. En este estudio actual, analizamos 2,915 casos de OFC, 6,044 individuos no afectados relacionados con los casos de OFC y 2,685 controles sin antecedentes personales o familiares de OFC. Los participantes se agruparon por su ascendencia en subconjuntos africanos, asiáticos, europeos, centroamericanos y sudamericanos, y la asociación de todo el genoma se realizó en la muestra combinada, así como en los cuatro grupos basados en la ascendencia. Observamos 22 asociaciones con el labio leporino con o sin paladar hendido en 18 loci distintos con valores de p < 1e-06, incluidas 10 con importancia para todo el genoma (< 5e-08), en la muestra combinada y dentro de los grupos de ascendencia. Tres loci: 2p12 (rs62164740, p = 6.27e-07), 10q22.2 (rs150952246, p = 3.14e-07) y 10q24.32 (rs118107597, p = 8.21e-07) son novedosos. Nueve estaban dentro o cerca de loci OFC conocidos: PAX7, IRF6, FAM49A, DCAF4L2, 8q24.21, NTN1, WNT3-WNT9B, TANC2 y RHPN2. La mayoría de las asociaciones se observaron solo en la muestra combinada, grupos europeos y centroamericanos y sudamericanos. Investigamos si las diferencias observadas en la fuerza de asociación se debían (a) puramente al tamaño de la muestra, (b) debido a la diferencia sistemática de frecuencia alélica a nivel de la población, o (c) debido al hecho de que ciertas variantes que causan OFC confieren diferentes cantidades de riesgo dependiendo del origen ancestral, al comparar los tamaños del efecto con las frecuencias alélicas observadas del alelo del efecto en nuestros grupos basados en la ascendencia. Si bien algunas de las asociaciones difieren debido a las diferencias sistemáticas en las frecuencias alélicas entre los grupos, otras muestran una variación en el tamaño del efecto a pesar de las frecuencias similares entre los grupos de ascendencia.

Files

pdf.pdf

Files (2.2 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:fdfa61ca6fc15c5e1a66e441d4ae5f4e
2.2 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
دراسة جمعية الجينوم على نطاق واسع لشقوق الفم والوجه غير المتلازمة في عينة متعددة الأعراق من العائلات والضوابط تحدد المناطق الجديدة
Translated title (French)
L'étude d'association à l'échelle du génome des fentes oro-faciales non syndromiques dans un échantillon multiethnique de familles et de contrôles identifie de nouvelles régions
Translated title (Spanish)
Estudio de asociación de todo el genoma de hendiduras orofaciales no sindrómicas en una muestra multiétnica de familias y controles identifica nuevas regiones

Identifiers

Other
https://openalex.org/W3155222595
DOI
10.3389/fcell.2021.621482

Is supplement to
https://openalex.org/W991016034 (Other)
https://openalex.org/W94689695 (Other)
https://openalex.org/W4312372980 (Other)
https://openalex.org/W4248956645 (Other)
https://openalex.org/W4237299541 (Other)
https://openalex.org/W3022347140 (Other)
https://openalex.org/W2507013036 (Other)
https://openalex.org/W2381483116 (Other)
https://openalex.org/W2254250433 (Other)
https://openalex.org/W2217694111 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Nigeria

References

  • https://openalex.org/W1546520882
  • https://openalex.org/W1652556325
  • https://openalex.org/W2051843832
  • https://openalex.org/W2088287802
  • https://openalex.org/W2088486634
  • https://openalex.org/W2099085143
  • https://openalex.org/W2134352337
  • https://openalex.org/W2146497070
  • https://openalex.org/W2157116817
  • https://openalex.org/W2170873634
  • https://openalex.org/W2322931078
  • https://openalex.org/W2559709990
  • https://openalex.org/W2570434836
  • https://openalex.org/W2590327141
  • https://openalex.org/W2607726870
  • https://openalex.org/W2738558791
  • https://openalex.org/W2791260609
  • https://openalex.org/W2801693550
  • https://openalex.org/W2821755367
  • https://openalex.org/W2900995576
  • https://openalex.org/W2956009122
  • https://openalex.org/W2962685339
  • https://openalex.org/W2979330907
  • https://openalex.org/W2993459087
  • https://openalex.org/W2995937822
  • https://openalex.org/W3029661147
  • https://openalex.org/W3200430839