High prevalence of Arginine to Glutamine Substitution at 98, 141 and 162 positions in Troponin I (TNNI3) associated with hypertrophic cardiomyopathy among Indians
Creators
- 1. Centre for Cellular and Molecular Biology
- 2. Osmania University
- 3. CARE Hospitals
Description
Troponin I (TNNI3) is the inhibitory subunit of the thin filament regulatory complex Troponin, which confers calcium-sensitivity to striated muscle actomyosin ATPase activity. Mutations (2-7%) in this gene had been reported in hypertrophic cardiomyopathy patients (HCM). However, the frequencies of mutations and associated clinical presentation have not been established in cardiomyopathy patients of Indian origin, hence we have undertaken this study.We have sequenced all the exons, including the exon-intron boundaries of TNNI3 gene in 101 hypertrophic cardiomyopathy patients (HCM), along with 160 healthy controls, inhabited in the same geographical region of southern India.Our study revealed a total of 16 mutations. Interestingly, we have observed Arginine to Glutamine (R to Q) mutation at 3 positions 98, 141 and 162, exclusively in HCM patients with family history of sudden cardiac death. The novel R98Q was observed in a severe hypertrophic obstructive cardiomyopathy patient (HOCM). The R141Q mutation was observed in two familial cases of severe asymmetric septal hypertrophy (ASH++). The R162Q mutation was observed in a ASH++ patient with mean septal thickness of 29 mm, and have also consists of allelic heterogeneity by means of having one more synonymous (E179E) mutation at g.4797: G → A: in the same exon 7, which replaces a very frequent codon (GAG: 85%) with a rare codon (GAA: 14%). Screening for R162Q mutation in all the available family members revealed its presence in 9 individuals, including 7 with allelic heterogeneity (R162Q and E179E) of which 4 were severely affected. We also found 2 novel SNPs, (g.2653; G → A and g.4003 C → T) exclusively in HCM, and in silico analysis of these SNPs have predicted to cause defect in recognition/binding sites for proteins responsible for proper splicing.Our study has provided valuable information regarding the prevalence of TNNI3 mutations in Indian HCM patients and its risk assessment, these will help in genetic counseling and to adopt appropriate treatment strategies.
Translated Descriptions
Translated Description (Arabic)
تروبونين I (TNNI3) هو الوحدة الفرعية المثبطة لمركب تروبونين التنظيمي الرفيع، والذي يمنح حساسية الكالسيوم لنشاط أتباز أكتوميوزين العضلي المخطط. تم الإبلاغ عن طفرات (2-7 ٪) في هذا الجين في مرضى اعتلال عضلة القلب الضخامي. ومع ذلك، لم يتم تحديد ترددات الطفرات والعرض السريري المرتبط بها في مرضى اعتلال عضلة القلب من أصل هندي، وبالتالي أجرينا هذه الدراسة. لقد قمنا بتسلسل جميع الإكسونات، بما في ذلك حدود إكسون- إنترون لجين TNNI3 في 101 مريض باعتلال عضلة القلب الضخامي (HCM)، إلى جانب 160 عنصر تحكم صحي، يسكنون في نفس المنطقة الجغرافية في جنوب الهند. كشفت دراستنا عن ما مجموعه 16 طفرة. ومن المثير للاهتمام أننا لاحظنا طفرة من الأرجينين إلى الجلوتامين في 3 مواضع 98 و 141 و 162، حصريًا في مرضى HCM الذين لديهم تاريخ عائلي من الموت القلبي المفاجئ. لوحظت الرواية R98Q في مريض اعتلال عضلة القلب الانسدادي الضخامي الشديد (HOCM). لوحظت طفرة R141Q في حالتين عائليتين من تضخم الحاجز غير المتماثل الشديد (ASH++). لوحظت طفرة R162Q في مريض ASH++ بمتوسط سمك الحاجز 29 مم، وتتكون أيضًا من عدم تجانس أليلية عن طريق وجود طفرة مرادفة أخرى (E179E) عند g.4797: GA: في → نفس الإكسون 7، الذي يحل محل كودون متكرر جدًا (الكمامة: 85 ٪) مع كودون نادر (GAA: 14 ٪). كشف فحص طفرة R162Q في جميع أفراد الأسرة المتاحين عن وجودها في 9 أفراد، بما في ذلك 7 يعانون من عدم تجانس أليل (R162Q و E179E) منهم 4 تأثروا بشدة. وجدنا أيضًا اثنين من SNPs الجديدة، (g.2653 → ؛ GA و g.4003 → CT) حصريًا في HCM، وفي تحليل السيليكو لهذه SNPs توقعت أن تسبب عيبًا في مواقع التعرف/الربط للبروتينات المسؤولة عن الربط السليم. قدمت دراستنا معلومات قيمة فيما يتعلق بانتشار طفرات TNNI3 في مرضى HCM الهنود وتقييم مخاطره، سيساعد ذلك في الاستشارة الوراثية واعتماد استراتيجيات العلاج المناسبة.Translated Description (French)
La troponine I (TNNI3) est la sous-unité inhibitrice du complexe régulateur à filament mince Troponine, qui confère une sensibilité au calcium à l'activité de l'actomyosine ATPase des muscles striés. Des mutations (2-7 %) de ce gène avaient été rapportées chez des patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique (CMH). Cependant, les fréquences de mutations et la présentation clinique associée n'ont pas été établies chez les patients atteints de cardiomyopathie d'origine indienne, c'est pourquoi nous avons entrepris cette étude. Nous avons séquencé tous les exons, y compris les limites exon-intron du gène TNNI3 chez 101 patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique (CMH), ainsi que 160 témoins sains, habitant dans la même région géographique du sud de l'Inde. Notre étude a révélé un total de 16 mutations. Fait intéressant, nous avons observé une mutation de l'arginine en glutamine (R à Q) à 3 positions 98, 141 et 162, exclusivement chez des patients atteints de HCM ayant des antécédents familiaux de mort cardiaque subite. Le nouveau R98Q a été observé chez un patient atteint de cardiomyopathie obstructive hypertrophique sévère (CMHO). La mutation R141Q a été observée dans deux cas familiaux d'hypertrophie septale asymétrique sévère (ASH++). La mutation R162Q a été observée chez un patient ASH++ d'épaisseur septale moyenne de 29 mm, et consiste également en une hétérogénéité allélique par le biais d'une mutation plus synonyme (E179E) à g.4797 : G → A : dans le même exon 7, qui remplace un codon très fréquent (GAG : 85%) par un codon rare (GAA : 14%). Le dépistage de la mutation R162Q chez tous les membres de la famille disponibles a révélé sa présence chez 9 personnes, dont 7 présentant une hétérogénéité allélique (R162Q et E179E) dont 4 ont été sévèrement affectées. Nous avons également trouvé 2 nouveaux SNP, (g.2653 ; G → A et g.4003 C → T) exclusivement dans le HCM, et l'analyse in silico de ces SNP a prédit qu'ils causeraient des défauts dans les sites de reconnaissance/liaison pour les protéines responsables de l'épissage approprié. Notre étude a fourni des informations précieuses concernant la prévalence des mutations TNNI3 chez les patients indiens atteints de HCM et son évaluation des risques, celles-ci aideront au conseil génétique et à adopter des stratégies de traitement appropriées.Translated Description (Spanish)
La troponina I (TNNI3) es la subunidad inhibidora del complejo regulador de filamentos delgados Troponina, que confiere sensibilidad al calcio a la actividad de la actomiosina ATPasa del músculo estriado. Se habían notificado mutaciones (2-7%) en este gen en pacientes con cardiomiopatía hipertrófica (MCH). Sin embargo, las frecuencias de mutaciones y la presentación clínica asociada no se han establecido en pacientes con cardiomiopatía de origen indio, por lo que hemos realizado este estudio. Hemos secuenciado todos los exones, incluidos los límites exón-intrón del gen TNNI3 en 101 pacientes con cardiomiopatía hipertrófica (MCH), junto con 160 controles sanos, habitados en la misma región geográfica del sur de la India. Nuestro estudio reveló un total de 16 mutaciones. Curiosamente, hemos observado la mutación de Arginina a Glutamina (R a Q) en 3 posiciones 98, 141 y 162, exclusivamente en pacientes con HCM con antecedentes familiares de muerte súbita cardíaca. El nuevo R98Q se observó en un paciente con miocardiopatía obstructiva hipertrófica grave (HOCM). La mutación R141Q se observó en dos casos familiares de hipertrofia septal asimétrica severa (ASH++). La mutación R162Q se observó en un paciente ASH++ con espesor septal medio de 29 mm, y también tiene heterogeneidad alélica por tener una mutación más sinónima (E179E) en g.4797: G → A: en el mismo exón 7, que sustituye un codón muy frecuente (GAG: 85%) por un codón raro (GAA: 14%). El cribado de la mutación R162Q en todos los miembros de la familia disponibles reveló su presencia en 9 individuos, incluidos 7 con heterogeneidad alélica (R162Q y E179E) de los cuales 4 se vieron gravemente afectados. También encontramos 2 nuevos SNP, (g.2653; G → A y g.4003 C → T) exclusivamente en HCM, y el análisis in silico de estos SNP ha predicho que causan defectos en los sitios de reconocimiento/unión de las proteínas responsables del empalme adecuado. Nuestro estudio ha proporcionado información valiosa sobre la prevalencia de mutaciones TNNI3 en pacientes indios con HCM y su evaluación de riesgos, lo que ayudará en el asesoramiento genético y en la adopción de estrategias de tratamiento adecuadas.Files
1471-2350-13-69.pdf
Files
(765.0 kB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:1ad5d5362ea8c84352247ac02bf4ea84
|
765.0 kB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- ارتفاع معدل انتشار الأرجينين إلى استبدال الجلوتامين عند 98 و 141 و 162 موضعًا في التروبونين الأول (TNNI3) المرتبط باعتلال عضلة القلب الضخامي بين الهنود
- Translated title (French)
- Prévalence élevée de l'arginine à la substitution de la glutamine à 98, 141 et 162 positions dans la troponine I (TNNI3) associée à une cardiomyopathie hypertrophique chez les Indiens
- Translated title (Spanish)
- Alta prevalencia de sustitución de arginina a glutamina en las posiciones 98, 141 y 162 en la troponina I (TNNI3) asociada con miocardiopatía hipertrófica entre los indios
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2117672044
- DOI
- 10.1186/1471-2350-13-69
References
- https://openalex.org/W1008280890
- https://openalex.org/W1962950334
- https://openalex.org/W2000269014
- https://openalex.org/W2033468087
- https://openalex.org/W2048581993
- https://openalex.org/W2053639202
- https://openalex.org/W2056820923
- https://openalex.org/W2061302189
- https://openalex.org/W2082231490
- https://openalex.org/W2087806880
- https://openalex.org/W2093909589
- https://openalex.org/W2094085664
- https://openalex.org/W2098450085
- https://openalex.org/W2115149771
- https://openalex.org/W2119279196
- https://openalex.org/W2168655727